Treatment of obesity and type 2 diabetes with PPARα agonists – effects on myocardial metabolism, gene expression and ventricular function

Abstract

Hos diabetikere fører mangel på insulin og/eller nedsatt følsomhet for insulin i vevene til at konsentrasjonen av glukose og fettsyrer i blodet stiger til svært høye verdier. Det diabetiske hjertet kan bare i svært liten grad nyttiggjøre seg glukose, og energiproduksjonen tilpasses derfor forbrenning av fettsyrer. Opptaket av fettsyrer kan imidlertid bli høyere enn forbrenningen, slik at det over tid avleires fettstoffer i hjertemuskelen som i neste omgang vil svekke hjertets pumpefunksjon. Hovedspørsmålet som stilles i avhandlingen er om behandling med medikamenter (såkalte PPARα agonister, som binder seg til spesifikke reseptorer i cellekjernen og påvirker aktiviteten av viktige enzymer i stoffskifteveiene) kan forhindre den ensidige forbrenningen av fett og gjenopprette hjertets evne til å forbrenne glukose. <br><br>Vi behandlet overvektige og type 2 diabetiske mus med to ulike medikamenter, fenofibrat eller TTA (en kunstig fremstilt svovelholdig fettsyre) over en periode på opptil ti uker. Etter endt behandling ble det tatt blodprøver, og vi målte i tillegg hjertets pumpekraft og forbrenning av fettsyrer og glukose. Vi fant at begge stoffene reduserte innholdet av fettstoffer i blodet på grunn av økt opptak og forbrenning i leveren, og i tillegg falt konsentrasjonen av glukose - trolig som følge av bedret insulinfølsomhet. Behandlingen med fenofibrat reduserte fettforbrenningen i hjertemuskelen, samtidig som evnen til å forbrenne glukose ble bedret. Disse endringene hadde en oksygensparende effekt, slik at hjertet arbeidet mer effektivt. Behandlingen med TTA førte derimot til at den høye fettforbrenningen i de diabetiske hjertene ble ytterligere økt, uten at oksygenforbruket ble nevneverdig påvirket. De diabetiske hjertene hadde også god pumpefuksjon etter forbigående oksygenmangel, noe som sannsynligvis kan tilskrives anti-oksidative/anti-inflammatoriske effekter av stoffet. Samlet viser resultatene at endringene i hjertets energiomsetning som følge av diabetes kan forebygges med medikamenter som senker innholdet av fettstoffer i blodet.