Alterations in the renal microenvironment during the development of lupus nephritis : longditudinal studies in a murine model of systemic lupus erythematosus

Abstract

Systemic lupus erythematosus (SLE) is a chronic, systemic autoimmune disease that predominantly affects young women. Knowledge of the processes underlying the development of autoimmunity as well as end-organ disease manifestations is limited. One of the major contributors to morbidity and mortality in SLE patients is the development of nephritis. Using a murine model of SLE we have characterized changes occuring within the kidney during the development of lupus nephritis. The results demonstrate qualitative and quantitative alterations in the collagen IV matrix within the glomerular extracellular membranes, associated with increased proteolytic activity and the activation of the Wnt signaling pathway. Co-inciding with these events there is a downregulation of renal Dnase1 expression, which is associated with the development of severe nephritis. These data identify major biochemical alterations within the glomerulus during development of lupus nephritis, offering new insight into the development and progression of the disease.

Systemisk lupus erythematosus (SLE) er en kronisk autoimmun sykdom som kan gi symptomer fla de fleste av kroppens organer, og som hovedsaklig rammer yngre kvinner. Kunnskapen om hvordan sykdommen oppstår eller hvilke faktorer som medfører affeksjon av ulike organer er begrenset, og det finnes per i dag ingen spesifikk målrettet behandling. Sykdommen kan gi betydelige helseplager, særlig i form av hjerte-/karsykdom og utvikling av nyresykdom (lupus-nefritt) som kan progrediere til alvorlig nyresvikt med behov for dialyse/nyretransplantasjon. Sentralt i lupus-nefritt står avleiring av immunkomplekser i bindevevsstrukturer i nyren, uten at man kjenner årsakene til dette. Ved hjelp av undersøkelser av genuttrykk i nyrer hos mus som utvikler SLE-liknende sykdom har vi kunnet danne oss et bilde av hvilke strukturelle og metabolske endringer som skjer i nyrene i forløpet av sykdommen. Resultatene viser at det under sykdomsutviklingen oppstår strukturelle endringer i bindevevet i nyren som kan forklare hvordan nyrens funksjon forringes og som kan ha betydning for dannelsen av avleiringer i nyrevevet. I tillegg har vi kunnet identifisere signalsystemer i nyren som synes å være delaktige i å framkalle slike strukturendringer. Dette gir nye potensielle angrepspunkter for behandling av lupus-nefritt, og danner grunnlag for videre studier. Et kjennetegn ved lupus er opptreden av autoantistoffer mot arvestoffet, DNA. Fra tidligere har det vært kjent at blod fra lupus-pasienter inneholder reduserte nivåer av enzymet Dnase1 som bryter ned DNA i blodbanen. Studiene av lupus-nefritt viser at utvikling av alvorlig nyresvikt er forbundet med en avstengning av produksjonen av slike enzymer i nyrene. Tidligere studier fra vår forskningsgruppe har vist at DNA er en viktig bestanddel i immunkompleks-avleiringer i nyrene. Slike forstyrrelser av DNA-nedbrytning i nyrene kan derfor være en forklaring på hvorfor slike avleiringer oppstår. Disse funnene er grunnlaget for pågående studier i forskningsgruppen for å se om man ved å gjenopprette produksjonen av enzymet kan motvirke avleiring av immunkomplekser og således forhindre progresjon av sykdommen.