ATG8s in the nucleus: Beyond the autophagy paradigm

Abstract

Selective autophagy is responsible for the lysosomal degradation of damaged or unnecessary cellular components, via a mechanism that acts in the cytoplasm. This process is crucial for cellular health and the responses to stress. In this study, we looked at a specific group of proteins, called ATG8s, which according to published literature, acts along with the selective autophagy receptors as the bridge between the components selected for degradation and the autophagy machinery. In this thesis, we present data indicating that ATG8s also can have functional roles in the nucleus. One member of this protein family, LC3B, was found to play a transcriptional downregulatory role in the cell's response to oxidative stress via an interaction with the transcription factor NRF2, a master regulator of the oxidative response. Contrary to expectations, we found that NRF2 is not degraded by autophagy, revealing a new layer of operation for LC3B. In addition, along the same lines, we reported on a study which demonstrated that LC3B acts as a co-factor to the transcription factor LMX1B, stimulating transcription of autophagy genes and contributing to midbrain dopaminergic neuron maintenance. We also explored the role of another ATG8 protein, GABARAP, in the degradation of WSTF, a subunit of the nuclear ISWI chromatin remodeling complex which represses gene activation. We saw that WSTF degradation led to senescence-induced inflammation, due to the opening up of the chromatin related to inflammatory genes of the senescence-associated phenotype. By blocking the interaction between GABARAP and WSTF, senescence-related inflammation could be partially controlled. We also delved into an ancient selective autophagy receptor, NBR1, which binds to ATG8s, discussing its evolution and drawing parallels with other ATG8-binding proteins like its distant cousin p62.

Selektiv autofagi er ansvarlig for den lysosomale nedbrytningen av skadede eller unødvendige cellulære komponenter, via en mekanisme som virker i cytoplasmaet. Denne prosessen er avgjørende for cellulær helse og responsene på stress. I denne studien så vi på en spesifikk gruppe proteiner, kalt ATG8-er, som ifølge publisert litteratur, virker sammen med de selektive autofagi-reseptorene som broen mellom komponentene som er valgt for nedbrytning, og autofagi-maskineriet. I denne avhandlingen presenterer vi data som indikerer at ATG8-er også kan ha funksjonelle roller i kjernen. Ett medlem av denne proteinfamilien, LC3B, ble funnet å spille en transkripsjonell nedregulerende rolle i cellens respons på oksidativt stress via en interaksjon med transkripsjonsfaktoren NRF2, en hovedregulator av den oksidative responsen. I motsetning til forventningene fant vi at NRF2 ikke nedbrytes av autofagi, og avslørte dermed et nytt lag av operasjon for LC3B. I tillegg rapporterte vi om en studie som demonstrerte at LC3B fungerer som en kofaktor for transkripsjonsfaktoren LMX1B, stimulerer transkripsjonen av autofagi-gener og bidrar til vedlikehold av dopaminerge nevroner i midtbrainen. Vi utforsket også rollen til et annet ATG8-protein, GABARAP, i nedbrytningen av WSTF, en subenhet av det nukleære ISWI-kromatinomformingskomplekset som undertrykker genaktivisering. Vi så at nedbrytningen av WSTF førte til senescens-indusert betennelse, på grunn av åpningen av kromatinet relatert til inflammatoriske gener av den senescens-assosierte fenotypen. Ved å blokkere interaksjonen mellom GABARAP og WSTF, kunne senescens-relatert betennelse delvis kontrolleres. Vi dykket også ned i en gammel selektiv autofagi-reseptor, NBR1, som binder seg til ATG8-er, diskuterte dens evolusjon og trakk paralleller med andre ATG8-bindende proteiner som dens fjerne fetter p62.