Exploring the potential effects of PFAS exposure on biomarkers: Insights from legacy PFAS and oxidizable precursors on blood lipids, DNA methylation, and gene expression

Abstract

Humans are exposed to numerous chemicals daily, including per- and polyfluoroalkyl substances (PFAS), a class of synthetic compounds that have dominated human exposure for decades. These highly persistent chemicals are widely used in industrial and consumer products and are among the most prevalent contaminants detected in human blood. While some legacy PFAS have been phased out due to increasing regulatory restrictions and growing awareness of their health risks, production has shifted toward alternative PFAS compounds, which have led to fluctuations in exposure patterns. Despite these efforts, the comprehensive scope of human exposure to PFAS, including contributions from emerging or unidentified PFAS precursors and alternatives, has not yet been fully explored, leaving significant gaps in the understanding of the long-term health implications of these substances. The overall aim of this doctoral thesis was to gain a deeper understanding of human exposure to PFAS and its associations with specific biological markers, including DNA methylation, gene expression, and lipid profiles. To investigate the potential role of unknown PFAS precursors in the overall body burden, the total oxidizable precursors (TOP) assay was employed, making this one of the few studies to examine unknown PFAS precursors in human blood. The findings showed that while these precursors were detectable, their contribution to the body burden remained relatively small. Additionally, this research uniquely combined both DNA methylation and gene expression analyses to explore functional changes associated with PFAS exposure, with both data being collected from the same individuals at the same time. Several statistical approaches were employed to assess these associations. The findings revealed that only one PFAS out of eight was associated with DNA methylation at 21 unique CpG sites. However, no significant associations were found between PFAS exposure and gene expression. Furthermore, associations between PFAS exposure and lipid profiles were investigated across repeated measurements over a 30-year period. By employing multiple statistical approaches, consistent relationships were observed over time, particularly between PFAS and total cholesterol. Additionally, temporal trends in PFAS exposure were analyzed to assess how exposure levels have evolved, reflecting the impact of regulatory interventions and shifts in production practices.

Mennesker er daglig utsatt for et stort antall kjemikalier, inkludert per- og polyfluoralkylstoffer (PFAS), en gruppe syntetiske forbindelser som har dominert menneskelig eksponering i flere tiår. Disse svært persistente kjemikaliene er mye brukt i industrielle og forbrukerprodukter og er blant de mest utbredte kontaminantene som påvises i menneskelig blod. Selv om noen eldre PFAS har blitt faset ut på grunn av økte regulatoriske restriksjoner og økende bevissthet om helsefarene deres, har produksjonen flyttet mot alternative PFAS-forbindelser, noe som har ført til svingninger i eksponeringsmønstrene. Til tross for disse tiltakene, har den omfattende omfanget av menneskelig eksponering for PFAS, inkludert bidrag fra nye eller uidentifiserte PFAS-forløpere og alternativer, ikke blitt fullt utforsket, noe som etterlater betydelige hull i forståelsen av de langsiktige helsekonsekvensene av disse stoffene. Hovedmålet med denne doktorgradsavhandlingen var å få en dypere forståelse av menneskelig eksponering for PFAS og dens assosiasjoner med spesifikke biologiske markører, inkludert DNA-metylering, genuttrykk og lipidprofiler. For å undersøke den potensielle rollen til ukjente PFAS-forløpere i den totale kroppsbøren, ble den totale oksiderbare forløperen (TOP) assayen brukt, noe som gjør dette til en av få studier som undersøker ukjente PFAS-forløpere i menneskelig blod. Funnene viste at selv om disse forløperne var påviselige, var deres bidrag til kroppsbøren relativt små. I tillegg kombinerte denne forskningen på en unik måte både DNA-metylering og genuttrykksanalyser for å utforske funksjonelle endringer assosiert med PFAS-eksponering, med begge dataene samlet fra de samme individene på samme tid. Flere statistiske tilnærminger ble brukt for å vurdere disse assosiasjonene. Funnene avslørte at kun én PFAS av åtte var assosiert med DNA-metylering ved 21 unike CpG-steder. Imidlertid ble det ikke funnet noen signifikante assosiasjoner mellom PFAS-eksponering og genuttrykk. Videre ble assosiasjoner mellom PFAS-eksponering og lipidprofiler undersøkt gjennom gjentatte målinger over en 30-årsperiode. Ved å bruke flere statistiske tilnærminger ble det observert konsistente sammenhenger over tid, spesielt mellom PFAS og total kolesterol. I tillegg ble tidsmessige trender i PFAS-eksponering analysert for å vurdere hvordan eksponeringsnivåene har utviklet seg, noe som gjenspeiler virkningen av regulatoriske intervensjoner og endringer i produksjonspraksis.