Kinetic and docking studies of inhibitors targeting the catalytic zinc in MA clan enzymes

Abstract

Kinetikk og docking studier av inhibitorer som binder seg til zink i MA klan enzymer

Enzymer er biokatalyster som trengs for at kroppen vår skal fungere og i bunn og grunn er de nødvendige for at liv skal eksistere. Disse får reaksjoner til å skje i en tidsramme som er gunstig for kroppen vår. Naturlig nok må arbeidet til enzymene reguleres av kroppen vår, og det har derfor blitt utviklet mange kontrollstrategier parallelt med at liv har utviklet seg. De fleste sykdommer er sammensatte, men ofte finner man at sykdomsgrunnlaget er knyttet til at en eller flere enzymer ikke lenger er korrekt regulert eller at de ikke fungerer som normalt. Mengden, altså antallet, av en enzymtype kan være økt, og da kan en mulig behandling være å forsøke å dempe eller slå av dette ekstra antallet av enzymer for at kroppen skal kunne gå tilbake til å fungere normalt igjen. Mange medisiner består av små molekyler som forsøker å gjøre nettopp dette, men det er ikke lett å lage eller finne medisiner. I avhandlingen min har jeg forsøkt å studere hvor effektive og selektive noen små molekyler (hemmere) er til å hindre forskjellige enzymer i å fungere. Økt effektivitet vil føre til at dosen vi må bruke i fremtidig behandling blir mindre, mens selektivitet går på molekylets evne til å hemme kun denne enzymtypen som er knyttet til sykdommen til forskjell fra også å binde seg til andre enzymer i kroppen. Det sier seg kanskje selv at å hemme andre enzymer fra å fungere normalt ikke er bra, og man vil da oppleve bivirkninger. De analysene vi har gjort i laboratoriet har vi forsøkt å kombinere med blant annet databeregninger (docking). Disse små molekylene vil legge seg på overflaten til enzymene, og beregningene vil hjelpe oss til å se og forstå bedre hvordan molekylene binder seg til hvert enzym. Denne kunnskapen vil hjelpe oss til å foreslå atomer som kan legges til på molekylet for å gjøre de bedre. Kjemikere vil kanskje lytte til forslagene våre, og vi vil sammen kunne både øke effektiviteten og selektiviteten til disse små molekylene.

Kinetic and docking studies of inhibitors targeting the catalytic zinc in MA clan enzymes

Enzymes, as biocatalysts, do work together to establish and maintain homeostasis in a living organism. There are several control mechanisms that secure that individual enzymes are not over-active or under-active. Enzymes not properly regulated will build-up (if over-active) product molecules or accumulate substrate (if under-active), and the organisms dependent on the enzyme will divert from the normal homeostasis. The organisms will now show symptoms and signs of disease. The amount (or the number) of an enzyme might be increased in a disease, and then therapeutical intervention attempts to turn off the excess enzyme so that the body homeostasis returns back to normal. Medicines today may consist of small molecules that do this. It is not easy to make or find medicinal treatments. In this thesis, I have studied the effectiveness and selectivity of certain small molecules to inhibit a panel of enzymes from functioning. Increased effectiveness will lead to lower doses in treatments, while selectivity deals with the molecules ability to target only those enzymes involved in the disease and not interfere in processes catalysed by other similar looking enzymes in the body. The laboratory analysis we have performed has been combined with computer calculations (docking). The inhibitors will bind to the enzyme surface, and the calculations will help us to both see and understand good properties of the molecule. These we would like to improve, and we therefore collaborate with chemists. Chemists may listen to us and can add atoms and side chains to the small molecules that, if we are correct, increase effectiveness and selectivity of the molecules. Our joint efforts might some day evolve and become future medicinal treatments.