ABC-transportørenes kliniske betydning

Abstract

Multi-legemiddelresistens (multidrug resistance, MDR) er resistens mot flere strukturelt uavhengige kjemoterapimidler. Dette er spesielt ett problem for behandling av kreft fordi kreftceller kan danne resistens mot flere midler samtidig. Slik resistens utvikles ved hjelp av flere cellulære mekanismer. Den mest undersøkte og oftest assosierte metoden er via økt uttrykk av ATP-bindende kassett (ATP-binding cassette, ABC)-transportører. Økning av disse transportørene kan medføre økt transmembran efluks av kjemoterapimidler, lavere intracellulær konsentrasjon og fallende cytotoksisitet. Helt siden oppdagelsen av korrelasjon mellom ABC-transportørene og kjemoterapiresistens har det vært forskning på modulatorer som kan reversere resistensen. Denne litteraturstudien undersøker uttrykket av ABC-transportørene i biopsier fra kreftpasienter og in vitro induserte kjemoterapiresistente celler, samt forskningen på modulatorer av transportørene som kan reversere resistensen. Studien påviste signifikant høyere uttrykk av ABC-transportører i blant annet GIST, bløtvevssarkomer, blod-, neurologisk-, lunge og brystkreft, med assosiasjoner til alvorligere histologiske vevstyper og dårligere respons på behandling. De fleste artiklene fant derimot ingen signifikant prognostisk verdi. In vitro indusert resistens viste korrelasjon mellom midlene som induserte resistensen og hvilke transportører cellene uttrykte. Flere ABC-transportørmodulatorer har blitt utviklet, men få har vist seg klinisk brukbare for reversering av resistens i kreftpasienter. Noen lovende ABCB1 inhibitorer undergår nå kliniske forsøk, og enkelte har blitt godkjent for svært begrenset terapeutisk bruk. Den manglende effekten kan ha flere årsaker. Uønsket toksisitet og bivirkninger har nylig blitt assosiert med interferens og høygradig blokade av transportørene, og flere artikler har påvist akkumulering av cytostatika i hjernevev.