Tuberculosis in HIV positive individuals - risk factors, diagnostic methods and follow-up in a low-endemic country

Abstract

Tuberculosis (TB) is a diagnostic challenge in persons infected with human immunodeficiency virus (HIV). Furthermore, HIV positive individuals with latent TB infection (LTBI) have the highest risk of progression to active TB. WHO initiatives to reduce the global burden of HIV/TB co-infections include better surveillance, improved diagnosis of TB in HIV patients and implementation of TB preventive therapy in patients with LTBI. The last few years, interferon-gamma release assays (IGRA) have increasingly been used as a substitute or supplement to the tuberculin skin test (TST) for LTBI diagnosis. In this thesis we have assessed the performance of IGRA and TST in the diagnosis and follow-up of TB infection in HIV positive individuals living in Norway, a TB low-endemic country. HIV positive individuals were included from seven clinics throughout the country and followed-up clinically and with repeat IGRA [QuantiFERON TB Gold (QFT)] for a period of two years. The median CD4 cell count was high in our cohort, and the majority of study participants received antiretroviral therapy (ART). In a smaller sample of this cohort we have also explored the potential of a number of cytokines as biomarkers to improve TB diagnosis. Further, we assessed the association between vitamin D status and its prognostic potential in TB infection in HIV positive persons. We found that the prevalence of LTBI was higher that expected, consisting mainly of immigrants from TB endemic countries. Length of stay in Norway was inversely associated with IGRA positivity in immigrants from TB endemic countries, which may indicate waning of latent infection over time in a region of low TB infectious pressure. Fewer LTBI patients than expected received TB preventive therapy. Nevertheless, none of the study participants developed active TB during the 2-year duration of the study, implying a reduced risk of progression to active TB in HIV-infected persons on ART living in a region of low TB transmission. QFT was more practical and efficient for TB diagnosis in this low-endemic and high-income setting. However, QFT proved to be inadequate for monitoring purposes due to variability during longitudinal testing. Among the cytokines studied, IP10 performed best in differentiating between active TB and LTBI irrespective of HIV status. Furthermore, a cut-off level that provided excellent sensitivity and specificity for IP-10 could be set in HIV positive patients. We also observed that vitamin D levels were significantly lower in TB patients and there was a significant inverse correlation between 25(OH)D levels and TB-specific interferon-gamma release. The significantly lower levels of 1,25(OH)2D in active TB patients compared to LTBI patients suggests a protective function of this metabolite in LTBI. Our findings contribute to the knowledge base for LTBI diagnosis and treatment guidelines for HIV positive patients living in TB low-endemic countries.

Det er utfordrende å diagnostisere tuberkulose (TB) hos personer med human immunsviktvirus (HIV). Dertil har HIV-infiserte personer høy risiko for at en latent TB (LTBI) går over til aktiv TB. Verdens Helseorganisasjon (WHO) sine globale strategier for å redusere HIV/TB koinfeksjon inkluderer bedre overvåkning, mer effektiv diagnostiske metoder for TB hos HIV-positive og implementering av forebyggende behandling hos personer med LTBI. Interferon gamma release assays (IGRA) har de senere år bli brukt i tillegg til eller i stedet for tuberkulin hudtest (TST) i diagnostisering av LTBI. I denne avhandlingen har vi sammenliknet IGRA og TST for diagnostisering og oppfølging av TB infeksjon hos HIV-positive bosatt i Norge, et land med lav endemisk forekomst av TB.

Studien inkluderer HIV-positive personer fra syv forskjellige sykehus. Samtlige er screenet for TB, fulgt opp klinisk og undersøkt med gjentatte IGRA [QuantiFERON TB Gold (QFT)]. Median CD4 tall var relativt høyt i vår kohort. De fleste deltakere sto på antiretroviralbehandling (ART). I et mindre utvalg av kohorten ble flere cytokiner analysert som potensielle biomarkører til forbedring av TB diagnostikken. Det ble også gjort analyser av den prognostiske betydningen av vitamin D status hos HIV-positive personer. Resultatene viser at prevalensen av LTBI er høyere enn forventet, og at innvandrere fra TB-endemiske land utgjør den største andelen av affiserte. Prevalens av positiv QFT blant HIV-positive fra TB-endemiske land er signifikant høyere blant nylig innvandrede til Norge enn blant de som har bodd flere år i Norge. Dette kan indikere at TB-spesifikke immunrespons avtar etter flere år i et miljø med lav smitte. Færre HIV-positive med LTBI enn forventet fikk TB forebyggende behandling, men ingen deltakere utviklet aktiv TB i løpet av 2-års observasjonstid. Dette kan tyde på at HIV-positive på ART som bor i en setting med lav TB smitte har redusert risiko for at LTBI progredierer til aktiv TB.

Studien viser at QFT er en praktisk og effektiv metode for TB-diagnostisering i et samfunn som har råd til å bruke testen, der helsevesenet er velfungerende og der det er lav endemisk forekomst av TB. På grunn av stor variasjon i prøvesvar ved gjentatt testing er metoden ikke egnet til å vurdere effekt av pågående TB behandling. Av cytokinene som ble studert er IP-10 best egnet til å differensiere mellom aktiv TB og LTBI uansett HIV status. Vår studie viser også signifikante lavere vitamin D hos TB pasienter og en invers korrelasjon mellom 25(OH)D og quantitativ QFT resultat. Signifikant lavere nivå av 1,25(OH)2D ble også observert hos personer med aktiv TB sammenliknet med LTBI pasienter. Dette antyder at vitamin D kan ha en beskyttende effekt mot utvikling av aktiv TB hos de med LTBI. Studiens resultater kan bidra til retningslinjer for diagnostisering og behandling av LTBI hos HIV-positive personer bosatt i land med lav forekomst av TB.