Molekylmodelleringsstudium av G-protein koblet østrogenreseptor (GPER)

Abstract

G-protein koblet østrogenreseptor (GPER) har vist å ha en fysiologisk rolle i det reproduktive systemet, nervesystemet, endokrine systemet, immunsystemet og karsystemet. Den har også patofysiologisk rolle i flere forskjellige sykdommer inkludert kreft. G-protein koblet østrogenreseptor har blitt identifisert i nesten alle systemer i kroppen. Dermed er det en stor interesse for å få kjennskap til G-protein koblet østrogenreseptor sin 3D struktur og funksjonsegenskap for å kunne utvikle fremtidige legemidler.

Homologimodellering er en in silico metode som brukes til å forutsi 3D strukturen av en ukjent proteinstruktur. Krystallstrukturen til G-protein koblet østrogenreseptor og ligand bindingssetet hadde enda ikke blitt eksperimentelt identifisert og fastslått ved start av denne studien. Tre G-protein koblet østrogenreseptor modeller ble bygd basert på tre kjente krystallstrukturer (PDB ID: 4YAY, 4ZUD og 4XT1). Modellenes evne til å skille mellom agonister og decoys ble testet og analysert ved å bruke Receiver Operating Characteristics (ROC) kurve. Basert på ROC-kurveanalyser, ble den modellen med størst evne til å skille mellom agonister og decoys valgt.

En virtuell ligand screening (VLS) prosedyre ble anvendt på den beste modellen (4YAY-basert modell) for å identifisere potensielle bindingsforbindelser som kan bli brukt som G-protein koblet østrogenreseptor agonister. I denne studien ble det foreslått 20 nye agonister basert på homologimodellering og virtuell ligand screening. Disse forbindelsene kan bli testet in vitro og eventuelt bli brukt som potensielle legemiddelkandidater.