Vis enkel innførsel

dc.contributor.advisorStensvåg, Klara
dc.contributor.authorRahman, Ataur
dc.date.accessioned2024-01-11T09:48:54Z
dc.date.available2024-01-11T09:48:54Z
dc.date.issued2024-01-26
dc.description.abstract<p>The emergence of drug-resistant strains and new pathogens intensifies the need for new antimicrobials. Additionally, bacterial biofilms, which contribute to persistent infections, further complicate treatment efforts. The increasing difficulty in discovering and developing new antimicrobials adds to this challenge. However, marine environments, with their vast biodiversity, offer a promising avenue for antibiotic discovery, particularly through natural products synthesized by marine microorganisms. These organisms are a rich source of novel bioactive secondary metabolites with potential therapeutic applications. Additionally, synthetic mimics of antimicrobial peptides represent another promising direction in the quest for new antimicrobials. <p>Paper I elucidate the structure-activity relationship of cationic amphipathic N,N'-dialkylated-5,5-disubstituted barbiturates as marine eusynstyelamide mimics, investigating their potential as antimicrobial agents. The library of 58 compounds, synthesized through a strategic approach, demonstrated the significance of cationic groups, hydrocarbon linkers, and lipophilic side chains on antimicrobial and haemolytic activities. Notably, guanidyl and amine groups showed broad-spectrum activity, while trimethylated quaternary amines were more selective for Gram-positive bacteria. The compounds, especially 11lG, 13jA, and 13jG, showed potent antimicrobial effects with low haemolytic activity, with the guanidine derivative 11lG significantly disrupting bacterial membranes. <p>In paper II, the investigation into tetrasubstituted, cationic, amphipathic heterocycles as antimicrobial peptide (AMP) mimics identified hydantoin as a favourable scaffold, influencing haemolytic activity and antimicrobial potency. Among the hydantoin derivatives studied, three leads (2dA, 6cG, and 6dG) exhibited promising broad-spectrum activity, with 6dG showing notably low minimum inhibitory concentration values. The mode of action studies revealed a pronounced membranolytic effect on the inner and outer bacterial membranes, emphasizing the importance of structural arrangement in AMP mimics. <p>In paper III, the antibiofilm capabilities and in vivo efficacy of these peptidomimetics were explored using a zebrafish model, discovering that 13iA and 2cA presented remarkable biofilm inhibition and eradication potentials, along with moderate activity against resistant clinical isolates. Their lack of toxicity, immunogenicity, and promising in vivo antibacterial activity in the zebrafish model up to 16 mg/kg dose showcases their potential as templates for new antibiotics against antimicrobial resistance (AMR). <p>In paper IV, the bioprospecting work focused on Arctic marine bacterial isolates from various habitats near Tromsø and towards the North Pole indicated the presence of biosynthetic gene clusters (BGCs) with antimicrobial activity. Of the 158 isolates, 65 exhibited antibacterial activity, and 37 confirmed the presence of nonribosomal peptide synthetase (NRPS) or polyketide synthase (PKS) BGCs, with genome sequencing and mining unveiling multiple BGCs. Seven of these isolates displayed activity against both Gram-positive and Gram-negative pathogens and contained NRPS or PKS BGCs, advancing them as promising sources of novel antimicrobial agents. <p>These combined efforts contribute valuable insights into the design and discovery of new antimicrobials, addressing the urgent global challenge of AMR with innovative solutions derived from marine bioprospecting and synthetic peptidomimetic chemistry.en_US
dc.description.abstract<p>Fremveksten av antibiotika-resistente bakteriestammer og nye patogener øker behovet for nye antimikrobielle midler. Bakterier som danner biofilm kompliserer dette ytterligere da biofilm bidrar til vedvarende infeksjoner som er utfordrende å behandle. Marine miljøer representerer et enormt biologisk mangfold og unike naturstoffer som kan være et lovende utgangspunkt for å oppdage nye antibiotiske forbindelser. Særlig de marine mikroorganismene representerer en rik kilde til nye bioaktive sekundære metabolitter som kan ha mulige terapeutiske anvendelser. Dersom vi er i stand til å lage syntetiske etterligninger av for eksempel antimikrobielle peptider (AMP), representerer dette en annen lovende retning i utviklingen av nye antibiotika. <p>Artikkel I belyses sammenhengen mellom struktur og aktivitet til kationiske amfipatiske N,N'-dialkylerte-5,5-disubstituerte barbiturater som etterligner marine eusynstyelamider, og ser på deres potensial som antimikrobielle midler. Testing av et bibliotek bestående av 58 syntetiserte forbindelser, demonstrerte betydningen av ulike kationiske grupper, hydrokarbon-bindinger og lipofile sidekjeder for den antimikrobielle og hemolytiske aktiviteten. Spesielt viste forbindelser med guanidyl- og aminogrupper en bredspektret aktivitet, mens trimetylerte kvarternære aminer var mer selektive for Gram-positive bakterier. Særlig forbindelsene 11lG, 13jA og 13jG, viste potente antimikrobielle effekter og samtidig en ønskelig lav hemolytisk aktivitet. Guanidinderivatet 11lG viste signifikant ødeleggelse av bakterielle membraner. <p>I artikkel II, undersøkes det om nye AMP-analoger påvirker den hemolytiske og antimikrobielle aktiviteten. Dette ble utført ved å syntetisere en kombinasjon av tetrasubstituerte, kationiske, amfipatiske heterosykler som hydantoin-strukturer. Av hydantoin-derivatene som ble studert, gav tre forbindelser (2dA, 6cG og 6dG) best lovende bredspektret aktivitet, mens 6dG viste lavest minimale hemmende konsentrasjonsverdier. Virkningsmåtestudier avslørte at romlig arrangement av de kjemiske komponentene i strukturen på AMP-etterligningene hadde avgjørende betydning for lytisk effekt på både de indre og ytre bakteriemembranene. <p>I artikkel III ble antibiofilmegenskapene og in vivo-effektiviteten til disse peptidomimetikaene utforsket ved å bruke en sebrafiskmodell. Da ble det oppdaget at forbindelsene 13iA og 2cA både kunne hemme og fjerne bakteriell biofilm, samtidig som de viste moderat aktivitet mot resistente kliniske bakterieisolater. Stoffenes mangel på toksisitet og immunogenisitet, men samtidig lovende in vivo antibakteriell aktivitet (vist med sebrafiskmodellen), tyder på at deres struktur har et potensial som nye antibiotika mot antibiotika-resistente bakterier. <p>I artikkel IV, kunne vi med bioprospektering på arktiske marine bakterieisolater fra ulike habitater nær Tromsø og mot Nordpolen, vise at disse både hadde biosyntetiske genklynger (BGC) og antimikrobiell aktivitet. Av de 158 isolatene som ble testet, viste 65 antibakteriell aktivitet, 37 hadde gener som kodet for ikke-ribosomal peptidsyntetase (NRPS) eller polyketidsyntase (PKS) BGCs og i tillegg flere typer av BGCer. Syv av disse 158 isolatene viste både aktivitet mot både Gram-positive og Gram-negative patogene bakterier og inneholdt NRPS eller PKS BGCer. Disse stammene representerer dermed lovende utgangspunkt for videre studier for identifiseringen og karakteriseringen av nye antimikrobielle midler. <p>Forskning som kombinerer bruk av ulike teknikker og angriper fra ulike vinkler, bidrar med verdifull innsikt i utformingen og oppdagelsen av nye antimikrobielle stoffer, og kan dermed adressere den globale utfordringen med antimikrobiell resistens med innovative løsninger avledet fra marin bioprospektering og syntetisk peptidomimetisk kjemi.en_US
dc.description.doctoraltypeph.d.en_US
dc.description.popularabstractThe emergence of drug-resistant pathogenic bacteria intensifies the need for new antimicrobial compounds. Different marine environments are promising sources of novel natural products because these are little studied. In this bioprospecting AntifoMar project, with collaboration between three faculties, two approaches were used. Firstly, information on characterised active compounds was used to design 82 new versions of compounds. Then, their ability to kill and control bacteria in solutions and biofilms was tested. Six showed promising activity towards pathogenic bacteria without any unwanted toxic effects observed in zebrafish. Secondly, we looked for natural compounds in Arctic marine bacterial isolates from various habitats near Tromsø and towards the North Pole. Testing of activity and genetic analysis of 158 strains identified seven promising producers of antibacterial compounds that will be followed up further.en_US
dc.description.sponsorshipUiT The Arctic University of Norwayen_US
dc.identifier.isbn978-82-8266-257-4
dc.identifier.urihttps://hdl.handle.net/10037/32414
dc.language.isoengen_US
dc.publisherUiT The Arctic University of Norwayen_US
dc.publisherUiT Norges arktiske universiteten_US
dc.relation.haspart<p>Paper I: Langer, M.K., Rahman, A., Dey, H., Anderssen, T., Zilioli, F., Haug, T., … Bayer, A. (2022). A concise SAR-analysis of antimicrobial cationic amphipathic barbiturates for an improved activity-toxicity profile. <i>European Journal of Medicinal Chemistry, 241</i>, 114632. Also available in Munin at <a href=https://hdl.handle.net/10037/27108>https://hdl.handle.net/10037/27108</a>. <p>Paper II: Langer, M.K., Rahman, A., Dey, H., Anderssen, T., Blencke, H.M., Haug, T., … Bayer, A. (2023). Investigation of tetrasubstituted heterocycles reveals hydantoins as a promising scaffold for development of novel antimicrobials with membranolytic properties. <i>European Journal of Medicinal Chemistry, 249</i>, 115147. Also available in Munin at <a href=https://hdl.handle.net/10037/30591>https://hdl.handle.net/10037/30591</a>. <p>Paper III: Rahman, A., Langer, M.K., Michno, B., Żyłka, G., Hira, J., Devold, H., … Stensvåg, K. Peptidomimetic tetrasubstituted barbiturates and hydantoins: Investigation of their antibiofilm, in vivo toxicity and antimicrobial activity. (Manuscript). <p>Paper IV: Rahman, A., Elvheim, A.I., Ågnes, C., Hansen, I.K.Ø., Devold, H., Øyen, F.J., … Stensvåg, K. Antimicrobial potential of marine bacteria from the Arctic and sub-Arctic regions. (Manuscript).en_US
dc.rights.accessRightsopenAccessen_US
dc.rights.holderCopyright 2024 The Author(s)
dc.rights.urihttps://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0en_US
dc.rightsAttribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0)en_US
dc.subjectMicrobiologyen_US
dc.subjectBiotechnologyen_US
dc.subjectAntimicrobialen_US
dc.subjectAntibiofilmen_US
dc.subjectAMRen_US
dc.subjectAMPen_US
dc.subjectPeptidomimeticsen_US
dc.subjectZebrafish modelen_US
dc.subjectBioprospectingen_US
dc.subjectArcticen_US
dc.subjectMarine bacteriaen_US
dc.subjectCo-cultureen_US
dc.subjectBGCsen_US
dc.titleBioactivity profiling and mode of action studies of antibacterial and antibiofilm agents of marine originen_US
dc.typeDoctoral thesisen_US
dc.typeDoktorgradsavhandlingen_US


Tilhørende fil(er)

Thumbnail
Thumbnail
Thumbnail

Denne innførselen finnes i følgende samling(er)

Vis enkel innførsel

Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0)
Med mindre det står noe annet, er denne innførselens lisens beskrevet som Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0)