Explorations into the control of torpor arousal cycling in the Golden hamster (Mesocricetus auratus)

Abstract

Endothermic animals have inherently high metabolic rates, granting advantages over ectotherms such as increased aerobic capacity, thermal independence, and niche expansion. However, the energy demands of endothermy increase disproportionately with decreasing body size. To mitigate these energetic costs, some endotherms employ metabolic flexibility strategies like torpor, a profound metabolic rate reduction. Seasonal hibernation exemplifies torpor through extended periods of reduced metabolism, enabling survival during adverse environmental conditions. Golden hamsters (<i>Mesocricetus auratus</i>) exhibit seasonal hibernation characterized by torpor-arousal (T-A) cycling, marked by body temperature drops to approximately 7°C interspersed with periodic arousals to normal temperatures (~35°C). Although seemingly paradoxical due to increased energy costs, T-A cycling implies a critical homeostatic necessity to periodically rewarm. The specific signals initiating arousal remain unclear, but accumulating or depleting metabolites interacting with brain circuits have been hypothesized. This thesis investigates mechanisms underlying T-A cycling in Golden hamsters. Paper I developed welfare-oriented methods for inducing and monitoring hibernation, identifying activated non-neuronal cells (tanycytes, pituicytes, and choroid epithelial cells) correlating with arousal initiation. These cells interface with the blood and cerebrospinal fluid (CSF), potentially sensing metabolite changes. Paper II used untargeted metabolomics to reveal accumulating uremic retention solutes and disrupted metabolic pathways in blood during torpor. Paper III established a method for sampling CSF, uncovering dynamic metabolome changes correlated with core body temperature. Integrating findings, this thesis proposes a speculative model where interactions among gut, kidneys, brain, and brown adipose tissue during torpor lead to cumulative reactive oxygen species and uremic solute buildup, eventually triggering the physiological necessity of periodic arousals.

Endoterme (varmblodige) dyr har en iboende høy basalmetabolisme som gir fordeler sammenlignet med ektoterme (vekselvarme) dyr, inkludert økt aerob kapasitet, temperaturuavhengighet og evne til å utvide nisjer. Denne høye metabolismen er energikrevende, og noen endoterme dyr har derfor utviklet metabolske tilpasninger for å redusere energikostnadene. En slik tilpasning er dvale, en dyp og langvarig nedregulering av metabolismen som reduserer energibruken med over 96 %, med kroppstemperaturer ned mot 0–10°C. Sesongbasert hibernering innebærer gjentatte sykluser av dvale og kortvarige perioder med oppvarming til normal kroppstemperatur, noe som paradoksalt nok øker de totale energikostnadene. Disse oppvarmingsperiodene antas å skyldes opphopning eller mangel på bestemte metabolitter som signaliserer behov for oppvåkning. Denne avhandlingen undersøker reguleringen av denne syklusen hos gullhamster (<i>Mesocricetus auratus</i>). Artikkel I utvikler metoder for velferdsfokusert induksjon og overvåking av dvale og identifiserer aktiverte ikke-nevronale celler (tanycytter, pituicytter og choroid plexus-celler) ved starten av oppvarmingen. Artikkel II bruker metabolomikk og finner akkumulering av uremiske stoffer og metabolske forstyrrelser i blodet under dvale. Artikkel III etablerer en teknikk for å ta prøver av cerebrospinalvæske fra hjernens tredje ventrikkel, og viser dynamiske endringer i metabolitter som korrelerer med kroppstemperatur under dvalesyklusene. Basert på disse funnene foreslår avhandlingen en modell der interaksjoner mellom tarm, nyrer, hjerne og brunt fettvev under dvale fører til opphopning av reaktive oksygenforbindelser og uremiske stoffer, som ved kritiske nivåer utløser oppvåkning.