New insights into the clearance of tissue factor pathway inhibitor (TFPI) and unfractionated heparin (UFH)

Abstract

”Hvor mye?”, ”Hvor ofte?” og ”Hvor lenge?” er sentrale spørsmål i studier av legemidler. For å finne en optimal behandling trenger man kunnskap om et legemiddels opptak, fordeling i kroppen, og nedbryting. Øie sitt prosjekt viser at leveren spiller en nøkkelrolle i nedbrytningen av to sentrale substanser som hemmer blodlevring (antikoagulantia), heparin og tissue factor pathway inhibitor (TFPI). Heparin er det vanligste antikoagulante legemiddel som brukes i pasientbehandling. TFPI produseres i blodåreveggen og utøver sin funksjon ved å hemme blodets levringssystem. <br>Leveren har vist seg å være hovedorganet for omsetning og nedbrytning av en rekke fysiologiske og ikke-fysilogiske substanser i sirkulasjonen. Imidlertid er lite kjent om hvordan leveren er involvert i nedbrytningen av heparin og TFPI. I en dyremodell (Rattus Norvegicus) fant Øie at heparin og TFPI også i hovedsak nedbrytes i leveren, og at det er spesialiserte celler, nemlig leverens sinusoidale endotelceller (LSECs) og hepatocytter som er de ansvarlige cellene i leveren. <br>I årevis har man gjort forsøk på å rense rekombinant TFPI fra menneske som kan brukes som legemiddel for å hemme blodlevring og blodpropp. I sin avhandling viste Øie at TFPI ble fjernet fra kroppen ved forskjellige mekansimer avhengig av om TFPI ble renset fra bakterier eller isolerte celler fra dyr. Et annet unikt funn var at LSECs er ansvarlige for fjerning av heparin fra sirkulasjon. Likeledes fant hun at LSECs også uttrykker en reseptor for binding og nedbrytning av forskjellige substanser som tidligere bare har vært påvist i hepatocytter. <br>Heparin binder seg til en rekke proteiner, inkludert TFPI, i blodet. Dannelse av heparin-TFPI komplekser i sirkulasjonen under heparin behandling kan ha viktige implikasjoner for behandling. I avhandlingen fant Øie at bindingen mellom TFPI og heparin, og nedbrytningen av TFPI-heparin komplekser var avhengig av hvilken type celler TFPI var produsert (bakterie eller dyrceller) i.