Tertiary lymphoid structures and inflammation in Systemic Lupus Erythematous and Sjögrens Disease

Abstract

Systemic lupus erythematosus (SLE) and Sjögren’s disease (SjD) are autoimmune diseases, characterized by immune responses against the body’s own cells and tissues. Chronic inflammation may induce the formation of tertiary lymphoid structure (TLS), which might drive the disease progression. Approximately half of the SLE patients develop lupus nephritis (LN), a renal manifestation where autoantibodies and immune complexes deposit in the kidneys, initiating an immune cascade that can lead to renal failure. This study investigated inflammatory responses in these autoimmune diseases, with a special focus on TLS development and function. RNA sequencing was performed to compare the cellular and genetic properties of renal TLSs, lymph nodes and kidneys in NZBW-F1 mice. We explored the role of mesenchymal stromal cells (MSCs) as lymphoid tissue organizer (LTo) cells and CD4+ T cells as lymphoid tissue inducer cells. NZBW-F1 mice were topical treated with imiquimod, which are a TLR7 agonist. Additionally, we investigated macrophage dynamics in the salivary glands during virus-induced SjD in C67BL/6J mice. TLSs were identified in the renal pelvis wall of autoantibody positive and proteinuric NZBW-F1 mice, showing a lymph node like cellular and genetic profile. Genes involved in immune cell activation, recruitment and antibody production were upregulated during disease progression. MSC-like cells in the renal pelvis wall, and stimulated MSCs induced CD4+ T cell proliferation and differentiation into Th2 and Th17 subsets in vitro, suggesting a role in early inflammation and as LTo cell candidates during TLS development. IMQ treatment accelerated SLE onset, by early production of autoantibodies and renal infiltration of lymphocytes, but not development of proteinuria. An increase in T regulatory cells was observed during disease progression, indicating more regulatory mechanisms. The presence of macrophages affiliated with TLS may indicate a multifaceted role in TLS dynamics, contributing to proinflammatory responses, TLS development, function, and tissue fibrosis.

Systemisk lupus erythematosus (SLE) og Sjøgrens syndrom (SjD) er autoimmune sykdommer hvor kroppens immunsystem danner immunrespons mot seg selv og produserer autoantistoffer. Både i SLE og SjD kan kronisk inflammasjon føre til dannelse av tertiært lymfatisk vev (TLS). Omtrent halvparten av SLE pasientene får lupus nefritt (LN) som er en nyrebetennelse som oppstår på grunn av renal deponering av autoantistoffer og immunkomplekser. Dette fører til aktivering av immunresponser, som kan også føre til nyresvikt. TLS kan være involvert i å stimulere sykdomsutviklingen av både SLE og SjD. Vi har undersøkt inflammasjonsprosesser i sykdomsutviklingen i disse sykdommene, spesielt i forhold til TLS-dannelsen, samt dens mulige funksjon. RNA-sekvensering ble brukt for å kunne sammenligne celle- og genprofilene i renale TLSer, lymfeknuter og nyrer i NZBW-F1 mus. Vi studerte rollen til mesenkymale stromale celler (MSCer) som mulige lymfoide vevsorganisator (LTo) celler og CD4+ T celler som lymfoide vevsinduser celler. NZBW-F1 mus ble behandlet topikalt med imiquimod, som er en TLR7 agonist. I tillegg, så ble makrofagdynamikken analysert i spyttkjertelen i en virusindusert modell av SjD i C57BL/6J mus. TLSer ble identifisert i nyrebekkenet i autoantistoff-positive og i proteinuriske NZBW-F1 mus. Disse strukturene hadde liknende celle- og genprofil som lymfeknuter. Gener relatert til immuncelleaktivering, rekruttering og antistoffproduksjon var oppregulert under sykdomsforløpet av LN. MSC-lignende celler ble oppdaget i nyrebekkenveggen. Stimulerte MSCer førte til CD4+ T-celleproliferasjon og differensiering til Th2- og Th17 celler in vitro. Dette indikerer at MSC kan være med på å stimulere tidlig inflammasjon og fungere som LTo celle under TLS-dannelsen. Imiquimod-behandlingen akselererte sykdomsutvikling av SLE. Vi så en økning av antistoffproduksjon og lymfocyttinfiltrasjon inn i nyrene, men behandlingen førte ikke til proteinuri. Økning av T regulatoriske celler ble observert under sykdomsforløpet, noe som antyder økte regulatoriske mekanismer. Tilstedeværelsen av makrofager i forbindelse med TLS, kan indikere deres rolle både innenfor proinflammatoriske og antiinflammatoriske immunresponser under TLS-dannelsen og sykdomsutviklingen.