Targeting Kinases for (Radio) Pharmaceutical Development

Abstract

Kinases are a central class of proteins in biological signaling. In many cancers, kinase activity is altered due to mutations, overexpression, or misregulation. This makes kinases highly attractive targets for pharmaceutical and diagnostic development. This thesis explores these two approaches to kinase targeting: (A) the development of small molecule inhibitors for kinases and other oncological targets, and (B) the development of radioactively labeled kinase inhibitors for diagnostic imaging of glioblastoma (GBM) using positron emission tomography (PET). In Project A, the natural product Phorbazole B was synthesized alongside a series of analogs related to the phorbazoles and the structurally related breitfussins. The compounds were evaluated against various kinases, and a selection was tested against histone deacetylases (HDACs) – another enzyme class implicated in cancers. One analog demonstrated selective inhibition against HDACs 9 and 11, two sparsely explored isoforms of the HDACs. The synthesis strategies employed enabled flexible modification of the phorbazole scaffold. In Project B, kinase inhibitors from the scientific literature and patents were used as starting points for radiotracer development for GBM imaging. Two compounds targeting Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) and Cyclin-dependent Kinase 7 (CDK7) were synthesized, labeled with carbon-11, and evaluated in preclinical models. Both tracers demonstrated blood-brain barrier penetration and some tumor uptake. Their in vivo performance was limited by metabolic instability and uncertain binding specificity.

Kinaser er en stor gruppe proteiner som spiller en sentral rolle i biologisk signalisering. I mange kreftformer er kinasenes aktivitetsnivå endret som følge av mutasjoner, økt antall kinaser, eller feilregulering. Dette gjør kinaser veldig attraktive mål for farmasøytisk og radiofarmasøytisk utvikling. Denne avhandlingen har to tilnærminger til dette: (A) utvikling av småmolekylære kinasehemmere for kreftbehandling, og (B) utvikling av radioaktive kinasehemmere for diagnostikk av glioblastom (GBM) ved bruk av PET skanning. I prosjekt A ble naturproduktet phorbazol B syntetisert, samt en serie relaterte molekyler. Disse ble testet for hemming av ulike kinaser, og et utvalg ble testet mot såkalte histon-deacetylaser (HDACs) – en annen proteinklasse som ofte er involvert i kreft. En av inhibitorene viste aktivitet mot HDAC 9 og 11, to lite studerte former av HDAC. Syntesestrategiene som ble benyttet muliggjorde fleksibel modifisering av phorbazolstrukturene. I prosjekt B ble to kinasehemmere fra vitenskaplig litteratur og patenter benyttet som radioaktive sporingsmolekyler for diagnostikk av GBM ved PET skanning. To molekyler med målretting mot epidermal vekstfaktor-reseptor (EGFR) og cyclin-avhengig kinase 7 (CDK7) ble syntetisert, merket med radioaktivt karbon-11, og evaluert i dyremodeller. Begge sporingsmolekylene ble tatt opp i hjernen og i svulster. Deres anvendelighet begrensed imidlertid av metabolsk nedbrytning i dyremodellene og usikkerheter knyttet til målrettet tumorsporing.