Blood gene expression, lifestyle and diet - The Norwegian Women and Cancer Post-genome Cohort

Abstract

Livsstil og kosthold er risikofaktorer for kreft, kardiovaskulære og inflammatoriske sykdommer, men hvilke molekylære mekanismer som er involvert er ikke fullt ut beskrevet. Teknologi som microarray (mikromatriser) brukes i stor grad for å utforske disse mekanismene, men resultater fra modellsystemer som cellekulturer og forsøksdyr reflekterer ikke nødvendigvis menneskets biologi så godt som man tidligere har trodd. Målet med denne doktorgradsavhandlingen var å utforske muligheten for å bruke blodprøver fra en populasjsonsbasert kohorte, for å analysere genuttrykksprofiler og dermed identifisere molekylære mekanismer relatert til ulike livsstils- og kostholdsfaktorer. Kvinner og Kreft-studien er en nasjonalt representativ, prospektiv kohorte som ble startet i 1991, for å forske på risikofaktorer for brystkreft. Studien inkluderer i dag mer enn 172 000 kvinner, som har svart på spørreskjema angående livsstil, kosthold, og helse. I 2003-06 ble ca. 50 000 av deltakerne tilfeldig plukket ut for å delta i Kvinner og Kreft Post-genom kohorten. Fra disse kvinnene ble det samlet inn blodprøver med mulighet for genuttrykksanalyse, samt en standard blodprøve og et spørreskjema. Til denne avhandlingen ble det brukt materiale fra 500 kvinner i Post-genom kohorten. Fullgenom genuttryksanalyser ble uført, i tillegg til måling av konsentrasjon av fettsyrer og vitamin D i plasma. I artikkel I ble genuttrykk relatert til livsstilseksponeringer (røyking, medisinbruk), inter-individuell variasjon (alder, kropsmasseindeks, fastestatus), og tekniske faktorer (pre-analytiske og analytiske) utforsket. I artikkel II og III ble genuttrykk relatert til vitamin D og fettsyreratioer analysert, og disse artiklene kan sies å være en del av forskningsfeltet “nutrigenomics”. På grunn av deres delvis overlappende kostholdskilde, fet fisk, ble samvariasjon mellom vitamin D og fettsyreratioer analysert i artikkel IV. Teknisk variasjon påvirket genuttrykksprofilene i stor grad, noe som peker på behovet for tett kontroll av preanalytiske og analytiske prosedyrer. Inter-individuelle faktorer og ulike eksponeringer var assosiert med differensielt uttrykk både av enkeltgener og av signalspor. Vitamin D-status var assosiert med beskjedne forskjeller i genuttrykk. Likevel fant vi, på signalspornivå, flere immunologiske prosesser. Dette støtter hypotesen om at vitamin D kan være immunregulatorisk. Ratioen mellom flerumettede fettsyrer tilhørende n-6 eller n-3- familiene var assosiert med differensielt uttrykk av både enkeltgener og signalspor, og pekte ut prosesser som kan bli påvirket av ulike typer fett fra kosten. Konsentrasjonene av vitamin D og fettsyreratioer var kun svakt assosiert med hverandre, noe som indikerer at genuttrykksprofilene oppstår som følge av uavhengig påvirkning fra disse to kostholdsfaktorene. Funnene i avhandlingen viser at ulike typer eksponeringer relatert til livsstil og helse, i tillegg til teknisk variasjon, gjenspeiles i genuttrykksprofiler i blod. Dette antyder at genuttrykksanalyser i blodprøver kan bli et viktig verktøy for å identifisere molekylære mekanismer relatert til ulike typer eksponeringer, for å karakterisere sykdomsprosesser, og for å forutsi risiko for sykdom.