Utvidelse av diagnostisk tilbud innen de neuromuskulære sykdommene Charcot-Marie-Tooth (CMT) og Welander distale myopati (WDM). & Utredning av funn av usikker klinisk betydning hos en pasient med mistenkt CMT4C.

Abstract

UNN driver Neuromuskulært Kompetansesenter som har et nasjonalt ansvar for genetisk utredning av pasienter med ulike arvelige neuromuskulære sykdommer. Den største pasientgruppen har en av formene for den arvelige neuropatien Charcot-Marie-Tooth (CMT) sykdom. For å kunne gi pasienten en nøyaktig diagnose må mutasjonen som gir den aktuelle fenotypen bestemmes. Ca. 70% av pasientene får en spesifikk CMT diagnose etter undersøkelser som omfattes av laboratoriets diagnostiske tilbud idag, men hos 30 % av pasientene finner man ikke noen av de kjente sykdomsassosierte sekvensvariantene. Det er defor nødvendig å utvide det diagnostiske tilbudet ved å innlemme nye gener i analysene etterhvert som sykdomsassosierte mutasjoner blir beskrevet.

27 pasienter med kliniske funn tilsvarende DI-CMT, screenes for mutasjon i GNB4 genets kodende eksoner (ekson2 til og med -10), for å kartlegge genetiske variasjoner i genet samt sjekke to nylig beskrevne DI-CMT-assosierte mutasjoner i GNB4, c.158G>A p.(Gly53Asp) og c.265A>G p.(Lys89Glu). Det blir funnet flere sekvensvarianter som ikke endrer aminosyrerekkefølgen i ferdig protein, men ingen av de beskrevne sykdomsassosierte mutasjonene blir funnet hos disse pasientene. Genet innlemmes i laboratoriets diagnostiske tilbud til pasientene. Ytterigere 8 pasienter med kliniske funn tilsvarende WDM, screenes for mutasjon i TIA1 ekson13, c.1150G>A, p.(Arg384Lys), en kjent sekvensvariant som gir WDM. 3 av pasientene er heterozygote for denne sekvensvarianten, og de kan nå få diagnosen WDM. Genet innlemmes i laboratoriets diagnostiske tilbud til pasientene. Én pasient med kliniske funn tilsvarende CMT4C, utredes videre etter funn av kjent CMT4C assosiert mutasjon i ett allel og mutasjon i intron 4 SH3TC2 c.386-15G>A og mulig påfølgende feil i RNAspleising. Det blir funnet en spleisemutasjon som fører til en delesjon i ekson5 (del. c.386-c.403) med påfølgende delesjon og innsettelse av feil aminosyre i proteinet p.(gly129_leu135 del ins val). Pasienten kan få diagnosen CMT4C da han med svært stor sannsynlighet er compound heterozygot for mutert SH3TC2. Dette genet er allerede del av laboratoriets diagnostiske tilbud.