Cancer-related venous thromboembolism: epidemiology and risk factors

Abstract

The association between cancer and venous thromboembolism (VTE) was described already in the 19th century and cancer has later been acknowledged as one of the most important risk factors for VTE. Population-based studies on the subject with information about confounders and validated endpoints are lacking. The first aim of this thesis was to estimate the frequency of VTE among cancer patients in a population-based cohort study and assess the risk among cancer patients compared to a cancer-free reference population. Secondly, we wanted to investigate whether the level of leukocytes and platelets at inclusion influenced the future risk of VTE in cancer patients and in those who remained cancer-free.

The fourth survey of the Tromsø study (Tromsø IV) was applied in all four papers of this thesis. The Tromsø Study is a prospective study of adult inhabitants of Tromsø. In Tromsø IV (1994-95), information from more than 27 000 subjects were collected by physical examination, self-administrated questionnaires and blood tests, and VTE events were registered throughout 2010. Information about cancer was provided by the Cancer Registry of Norway. In paper II, the Tromsø IV cohort was merged with two additional Scandinavian cohorts (i.e. HUNTII and DCH) and 137 000 subjects were included in the study.

VTE occurred among 3-5 % of the cancer patients. Malignancy accounted for 20-25 % of the VTE events in the population, and the proportion was highest among middle-aged where cancer explained almost 30 % of the events. Patients with malignancy exhibited an overall 5-fold increased risk of VTE. The risk was highest during the initial 6 months after diagnosis (i.e. 17-fold increased) and declined thereafter. Patients with certain cancers, such as pancreatic-, lung- and brain cancers, had a particularly high risk of VTE. However, most cancers exhibited a high risk during the initial 6 months after diagnosis with incidence rates ranging from 30-90 cases per 1000 person-years for all sites, except for breast- and prostate cancers which had substantially lower risks. Despite the strong association between high age and VTE in the general population, the risk of VTE was similar across age-categories within the first year after a cancer diagnosis.

We found that WBC- and platelet count were associated with VTE in cancer patients. Baseline leukocyte- or platelet count above the 80th percentile provided doubled risk of VTE compared to the 40th percentile, and the combined effect of the parameters was synergistic. The association was confined to subjects diagnosed with cancer, and the results suggest that platelet- and white blood cell counts have impact on the risk of cancer-related VTE.

Sammenhengen mellom kreft og venøs blodpropp (i.e. VTE) ble beskrevet allerede på 1800-tallet, og i dag er kreft en av de viktigste risikofaktorene for VTE vi kjenner til. Store befolkningsstudier med informasjon om tilleggsfaktorer og validerte diagnoser har manglet i kunnskapsbildet. Vi ønsket å undersøke forekomsten av kreft-relatert VTE i en stor, prospektiv kohort studie, og estimere den relative risikoen for VTE blant kreftpasienter sammenliknet med en kreftfri populasjon. Videre ville vi se om antall hvite blodceller og blodplater hadde innvirkning på VTE-risikoen hos de som utviklet kreft og hos de som forble kreftfri gjennom studieperioden.

Data fra den fjerde Tromsøundersøkelsen gjennomført i 1994-95 (Tromsø IV) er brukt i alle fire artiklene i avhandlingen. Alle innbyggere i Tromsø kommune som var fylt 25 år ble invitert, og 27 000 personer deltok (77% av de inviterte). Informasjon om deltakerne ble innhentet ved hjelp av klinisk undersøkelse, spørreskjemaer og blodprøver, og kreftdiagnoser ble registrert ved kobling til Kreftregisteret. VTE hendelser blant deltakerne ble registrert fra inklusjon til 2010. Artikkel II er basert på en sammenslått populasjon bestående av Tromsø IV og to andre Skandinaviske befolkningsstudier (HUNTII og DCH), og 137 000 deltakere inngikk i den studien.

VTE ble diagnostisert hos 3-5% av kreftpasientene gjennom oppfølgingstiden. Kreft kunne forklare hele 20-25% av VTE-tilfellene i befolkningen, og andelen var høyest blant middelaldrende der nærmere 30 % av tilfellene var forklart av kreft. Sammenliknet med kreftfrie deltakere hadde de som utviklet kreft 5 ganger høyere risiko for VTE. Risikoen var høyest i de første 6 månedene etter diagnosen og falt deretter. Enkelte krefttyper som bukspyttkjertelkreft, lungekreft og hjernesvulster var assosiert med høyest risiko, men alle krefttyper ga høy risiko i den første tiden etter diagnosen. Høy alder, som vanligvis er en sterk disponerende faktor for VTE, var bare svakt assosiert med VTE i det første året etter en kreftdiagnose.

Konsentrasjonen av hvite blodceller og blodplater i blodet målt før kreftutvikling påvirket VTE-risikoen hos de som utviklet kreft. Begge parameterne ga hver for seg en dobling i risiko når 80-persentilen ble sammenliknet med 40-persentilen, og den kombinerte effekten av høye konsentrasjoner av hvite blodceller og blodplater var synergistisk. Resultatene tyder på at basalnivået at hvite blodceller og blodplater bidrar til utvikling av blodpropp hos kreftpasienter.