Autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon (AHSCT) ved diffus systemisk sklerose

Abstract

<p><b>Innledning</b>: Systemisk sklerose, også kalt sklerodermi, hører inn under gruppen revmatiske sykdommer, og er en sjelden autoimmun systemisk bindevevssykdom. Ved systemisk sklerose angripes bindevev i hud, blodårer og indre organer med progressiv fibrosedannelse. Autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon (AHSCT) har blitt foreslått for en liten gruppe pasienter med diffus systemisk sklerose som har utilstrekkelig effekt av standard medikamentell behandling for å forhindre alvorlig og irreversibel organskade. Bestillerforum RHF har bedt Folkehelseinstituttet om å utarbeide en fullstendig metodevurdering om AHSCT sammenliknet med standard behandling for pasienter med systemisk sklerose. Metodevurderingen inneholder klinisk effekt og sikkerhet, en økonomisk evaluering og etiske vurderinger knyttet til behandlingen.</p>

<p><b>Metode</b>: Vi utførte et systematisk søk etter randomiserte og ikke-randomiserte kontrollerte studier samt registerstudier den 18.02.2016. I tillegg sjekket vi jevnlig PubMed og nettsiden Clinicaltrials.gov etter en publikasjon på en randomisert kontrollert studie, SCOT-studien, som fagmiljøet ventet på, siste søk 06.10.2017. Inklusjonskriteriene var: personer over 18 år med systemisk sklerose. Intervensjon: autolog AHSCT. Sammenlikning: standard medikamentell behandling. Utfall: dødelighet og organsvikt, bivirkninger, sykdomsprogresjon målt ved hud-, lunge-, hjerte- og nyreaffeksjon samt helserelatert livskvalitet. Risiko for systematiske skjevheter og metodisk kvalitet ble vurdert med Cochranes Risk of Bias skjema og sjekkliste. Effektestimat ble beregnet som risk ratio (RR) for dikotome utfall og vektet (MD) eller standardisert gjennomsnittsdifferanse (SMD) for kontinuerlige utfall. Hazard ratio (HR), oppgitt i artiklene, var blitt brukt ved overlevelsesanalyser. Hvert utfall ble kvalitetsvurdert med GRADE-verktøyet. Tilliten til dokumentasjonen, det vil si om vi har tillit til at et effektestimat ligger nær en sann underliggende effekt, kan vurderes som høy, middels, lav eller svært lav.</p>

<p>På bakgrunn av lavt pasientgrunnlag og mangel på et samlet kostnadsestimat for dagens behandling av pasientene med indikasjon for AHSCT etter foreslåtte kriterier, valgte vi å begrense økonomisk analyse til kostnadsbeskrivelse i helsetjenesteperspektivet. I beskrivelsen av kostnader knyttet til behandling med AHSCT inkluderte vi undersøkelse av pasienten før behandling, kostnader ved selve prosedyren samt kostnader av oppfølgning og infeksjonsprofylakse inntil ett år etter AHSCT.</p>

<p>Vi gjorde også søk etter litteratur for å drøfte utvalgte spørsmål fra «Sjekkliste for etiske vurderinger». Spørsmålene ble diskutert utfra pasient-, behandler-, helsetjeneste- og samfunnsperspektivet.</p>

<p><b>Resultat</b>: Vi inkluderte totalt fem studier: tre randomiserte kontrollerte studier: ASTIS- (n=156), SCOT- (n=75) og ASSIST-studien (n=19), én liten ikke-randomisert kontrollert studie (n=16) og én stor europeisk multisenterregisterstudie, EBMT (n=175). Basert på resultater fra ASTIS- og registerstudien estimerte vi transplantasjonsrelatert dødelighet til å være mellom 7 og 10 % etter AHSCT. I ASTIS-studien med median oppfølgingstid på 5,8 år, var dødeligheten størst de første tre til seks månedene i AHSCT-gruppen, for deretter gradvis å flate ut. Fra to års oppfølging og utover var dødelighet (hazard ratio= 0,29 [0,13 til 0,65]), og summen av dødelighet og organsvikt (hazard ratio= 0,35 [0,13 til 0,74], lavere i AHSCT-gruppen enn i kontrollgruppen. En metaanalyse av totalt antall dødsfall i ASTIS- og SCOT-studien ga en risk ratio (RR) på 0,61 (0,40 til 0,93) til fordel for AHSCT-gruppen etter cirka fem år. Alle de tre randomiserte kontrollerte studiene rapporterte at bivirkninger og uønskede hendelser samt virusinfeksjoner forekom hyppigere i AHSCT-gruppen enn i kontrollgruppen, henholdsvis RR = 1,4 [1,04 til 1,87] og RR = 11,74 (3,76 til 36,70), målt etter to og seks år. Vi har lav tillit til resultatet for transplantasjonsrelatert dødelighet og middels tillit til totaldødelighet og organsvikt samt uønskede hendelser og virusinfeksjoner. Hudaffeksjon målt ved modified Rodnan skin score (mRSS) og forsert vital kapasitet (FVC) ble bedre etter AHSCT, estimert som henholdsvis stor (SMD= -0,99, [-1, 33 til -0,66]) og middels (SMD = 0,51 [0,19 til 0,83]) effekt. Total lungekapasitet (TLC) (SMD=0,40 [0,09 til 0,72]) og egenopplevd fysisk helse (SF-36: SMD 2 år = 0,44 [0,12 til 0,76] og RR 5 år = 3,61 [1,64 til 7,97]) ble også signifikant bedre. Vi fant ingen forskjell mellom AHSCT og kontrollgruppene i venstre ventrikkel ekkokardiografi (MD= -0,30 [-4,77 til 4,17]) og i lungefunksjonsmålingene diffusjonskapasitet for karbonmonoksid, DLCO (SMD= -0,04 [-0,35 til 0,28]) og residualvolum. Vi har middels tillit til den samlede dokumentasjonen for hudaffeksjon, livskvalitet for fysisk helse og DLCO, og lav tillit til den øvrige dokumentasjonen (FVC, TLC og livskvalitet for mental helse).</p>

<p>Samlede kostnader forbundet med behandling med AHSCT i ettårs perspektiv er cirka 600 000 kroner per pasient.</p>

<p><b>Diskusjon</b>: Vi konkluderer med at transplantasjonsrelatert dødelighet er mellom syv og ti prosent basert på resultatene fra ASTIS- og registerstudien. Det har blitt poengtert at en grundig undersøkelse av hjertet, spesielt for pulmonal hypertensjon, er nødvendig før behandling med AHSCT for bedre å kunne selektere pasienter som er egnet for behandlingen. I ASTIS-studien fulgte de retningslinjene fra 2004 som gjaldt på tidspunktet da de inkluderte pasientene til studien, men poengterer at ytterligere undersøkelser av hjertet kan være nødvendig for å redusere transplantasjonsrelatert dødelighet. ASTIS-studien fant videre at totaldødelighet og organsvikt var lavere i intervensjonsgruppen enn i kontrollgruppen fra to års oppfølging og utover. Selv om transplantasjonsrelatert dødelighet er høy, vil AHSCT dermed kunne ha positiv effekt på dødelighet og alvorlig organsvikt på sikt. I Norge er utvelgelsen av pasienter tett knyttet opp til inklusjonskriteriene i de tre randomiserte kontrollerte studiene ASTIS, SCOT og ASSIST. Vi antar derfor at resultatene kan være overførbare til norske forhold.</p>

<p>Det er forventet en rekke forbigående bivirkninger i forbindelse med stamcellebehandling som ikke forekommer i samme grad ved standard behandling. En del alvorlige og livstruende uønskede hendelser kan muligens tilskrives disse. På lang sikt, med median oppfølgingstid på cirka seks år, oppsto flere virusinfeksjoner i AHSCT-gruppen enn i kontrollgruppen, noe som muligens indikerer at immunsystemet er svekket over lengre tid. Resultatene for klinisk effekt indikerte bedring etter AHSCT på flere områder, spesielt for hud, men om bedringen holder seg i like stor grad utover to år sammenliknet med standard behandling er mer usikkert.</p>

<p>Vi valgte å begrense økonomisk analyse til beskrivelse av kostnader. Pasientgruppen er svært heterogen og har varierende bruk av helsetjenester. Pasientene med indikasjon for AHSCT behandling er alvorlig syke, ofte med affeksjon i ett eller flere organer, og krever utredning og behandling på tvers av flere medisinske spesialiteter. For å anslå legemiddelkostnadene alene for en enkelt pasient ved standard behandling, har vi benyttet tall fra en mini-metodevurdering utført ved OUS, 2015. Dette beløper seg til cirka 730 000 per år i tillegg til andre direkte kostnader som for eksempel gjentatte sykehusinnleggelser, sårstell, surstoffapparater og pacemakerinnleggelser. Det er uklart i hvilken grad bruk av helsetjenester etter gjennomgått AHSCT endres. Det var derfor umulig å gjennomføre en pålitelig sammenlignede analyse av disse behandlingsalternativene. Vi har oppgitt budsjettvirkningen per pasient for AHSCT versus standard legemiddelbehandling i løpet av det første behandlingsåret som resultat.</p>

<p>AHSCT er en omfattende behandling som både kan være skadelig og medføre tidlig død, men det er også en mulighet for at behandlingen kan bedre pasientens funksjon, livskvalitet og være livsforlengende gitt en god pasientutvelgelse. Behandlingen medfører etiske problemstillinger som behandler og pasient bør diskutere nøye før behandlingen starter.</p>

<p>Dokumentasjonsgrunnlaget i denne metodevurderingen er hovedsakelig av lav og middels kvalitet fordi verken pasienter eller personalet var blindet, og antallet deltakere som inngår i sammenlikningene er litt for lavt til å vurderes som tilstrekkelig ved GRADE vurderingene. Imidlertid pekte dokumentasjonen for klinisk effekt i samme retning i alle studiene, noe som styrker tilliten til resultatene.</p>

<p>Diffus systemisk sklerose er en sjelden sykdom, og pasienter som er relevante for stamcellebehandling er kun et lite utvalg av denne gruppen. Det er derfor ikke sannsynlig å inkludere store pasientgrupper i nye randomiserte kontrollerte studier. Behovet for langtidsoppfølging i fremtiden vil muligens kunne tilfredsstilles ved det europeiske multisenterregisteret når det gjelder dødelighet, bivirkninger og uønskede hendelser.</p>

<p><b>Konklusjon</b>: Vår konklusjon er at transplantasjonsrelatert dødelighet ved AHSCT er høy, men risiko for organsvikt og død, uansett årsak, er likevel mindre fra to års oppfølging og utover sammenliknet med standard behandling. AHSCT gir en påviselig reduksjon av hudaffeksjon og bedret lungefunksjon målt ved forsert vitalkapasitet sammenliknet med standard behandling med cyklofosfamid injeksjoner i to til fem år etter behandlingsstart, men bivirkninger og uønskede hendelser forekommer hyppigere enn ved standard behandling. Vår tillit til denne dokumentasjonen er lav og middels, hovedsakelig på grunn av begrenset antall pasienter i studiene, og at blinding ikke er mulig i denne type studier.</p>