The nonlinear nature of biology

Måløy, Marthe

dc.contributor.advisor	Per, Jakobsen
dc.contributor.author	Måløy, Marthe
dc.date.accessioned	2019-04-16T13:40:07Z
dc.date.available	2019-04-16T13:40:07Z
dc.date.issued	2019-03-27
dc.description.abstract	In this thesis, we explore the stability and the breakdown of stability of biological systems. The main examples are the blood system and invasion of cancer. However, the models presented in the thesis apply to several other examples. Biological systems are characterised by both competition and cooperation. Cooperation is based on an unsolvable dilemma: Even though mutual cooperation leads to higher payoff than mutual defection, a defector has higher payoff than a co-operator when they meet. It is not possible to represent this dilemma with a linear and deterministic model. Hence, the dilemma of cooperation must have a nonlinear and/or stochastic representation. More general, by using a linearised model to describe a biological system, one might lose dimensions inherent in the complexity of the system. In this thesis, we illustrate that a nonlinear description of a biological system is potentially more accurate and might provide new information. We show that even though a new type of individual is in general not advantageous when it appears in stable population, the newcomers can grow in number due to stochasticity. Moreover, the new type can only become advantageous if it manages to change the environment in such a way that it increases its fitness. We also propose a model that links self-organisation with symmetric and asymmetric cell division, and we illustrate that if symmetric stem cell division is regulated by differentiated cells, then the fitness of the stem cells can be affected by modifying the death rate of the mature cells. This result is interesting because stem cells are less sensitive than mature cells to medical therapy, and our results imply that stem cells can be manipulated indirectly by medical treatments that target the mature cells.	en_US
dc.description.doctoraltype	ph.d.	en_US
dc.description.popularabstract	<p>I min ph.d.-avhandling blir blodsystemet brukt som eksempel på komplekse ikke-lineære biologiske systemer. Vi overveldende mye informasjon om blodet, men allikevel vet vi ikke hvordan blodproduksjonen blir styrt. På tross av at blodsystemet som helhet er stabilt og robust, fremstår oppførselen til hver enkelt blodcelle som kaotisk og tilfeldig. Dette tyder på at blodproduksjonen styres av selvregulering. <p>Et friskt, voksent menneske inneholder cirka fem liter blod, og det tilsvarer omlag 37 tusen milliarder blodceller. Hver dag produseres cirka tusen milliarder nye blodceller. Det vil si at i løpet av en måned så har nesten hele blodsystemet blitt skiftet ut. Du kan miste 15 prosent av blodet ditt uten andre konsekvenser enn raskere puls og svimmelhet, men mister du så mye som 40 prosent vil blodtrykket bli så lavt at det ikke klarer å fylle hjertekamrene. Derfor kan man dø med mindre man får medisinsk hjelp. <p>Siden det det menneskelige genomet er kartlagt, er det flere som tror at det bare er et tidsspørsmål før vi kjenner alle detaljene rundt samtlige av kroppens biologiske prosesser, og det er allerede bevist at enkelte gener kan knyttes opp mot bestemte biologisk egenskaper. Men de aller fleste biologiske egenskaper hos mennesker blir påvirket av interaksjoner mellom mange forskjellige gener. <p>Vi vet at blodsystemet regenereres. Etter en vellykket beinmargstransplantasjon øker antallet blodstamceller inntil det er like mange av dem som det vanligvis ville vært. Produksjonen av sirkulerende blodceller stiger etter små og store blodtap, og derfor kan ikke blodsystemet være regulert av ett enkelt sett med gener. Forskningen tyder på at oppførselen til hver enkelt blodcelle ikke er fullstendig bestemt av et reguleringsnettverk, men at de tvert imot oppfører seg tilfeldig og kaotisk. Dette kan bety at blodsystemet er et stokastisk system, basert på tilfeldig celledeling, som regulerer seg selv. <p>For å forstå hvorfor, er det nødvendig å få et innblikk i hvor komplekst blodsystemet faktisk er. Blodstamcellene danner roten i blodsystemet. Disse cellene er i beinmargnisjer som ligger spredt utover skjelettet. Blodstamceller kan både produsere sirkulerende blodceller og opprettholde sin egen populasjon. Det vil si at når en blodstamcelle deler seg, så kan dattercellene enten være stamceller eller bli skjøvet ut av beinmargsnisjen. Det er fremdeles uklart hva det er som bestemmer om en dattercelle blir en stamcelle eller ikke. Forskningen tyder på at kontakt mellom blodstamceller og andre celler i beinmargsnisjen er viktig for å bestemme hva som blir stamceller. Siden produksjon av sirkulerende blodceller må koordineres mellom flere beinmargsnisjer, må signaler fra andre beinmargsnisjer påvirke om en dattercelle blir en stamcelle eller ikke. <p>Cellene som blir skjøvet ut av beinmargsnisjen, deler seg mange ganger samtidig som de modnes. Til slutt ender de som røde blodceller, hvite blodceller eller plater. Detaljene rundt hvordan denne modningsprosessen blir styrt, er fremdeles ukjent. Vi vet at produksjonen av sirkulerende blodceller er regulert av små signalmolekyler kalt cytokiner, men det er vanskelig å bestemme nøyaktig hvordan disse cytokinene påvirker modningsprosessen. Det er blant annet fordi de blir produsert både av mange forskjellige blodceller og av flere organer som nyrer, lever, lunger og muskler. <p>Selv om blodsystemet som helhet er veldig stabilt og robust i et friskt menneske, fremstår reguleringen av hver enkelt blodcelle som kaotisk og tilfeldig. Forskning på blodstamceller i beinmargsnisjen og cytokiner som regulerer modningsprosessen av blodceller, tyder på at regulering på enkeltcelle-nivå faktisk er kaotisk og tilfeldig. <p>Men hvordan kan kroppen produsere akkurat den rette mengden nye blodceller dersom hver enkeltcelle blir produsert ved en tilfeldighet? Nøkkelen her er at selvregulering kan oppstå i store og kaotiske systemer. Faktisk ser vi resultatet av en lignende type selvregulering rundt oss hele tiden: I alle byer bor det cirka like mange kvinner som menn dersom man ser bort ifra spesielle inn- og utflyttingsmønster. Imidlertid så er kjønnet helt tilfeldig ved unnfangelse, og i enkelte familier er det fire guttebarn mens i andre familier er det to guttunger og ei jente. Men selv om antall guttebarn og jentebarn ikke er likt fordelt i hver enkelt familie, så vil forskjellene utjevne seg når man ser på det totale antallet gutter og jenter i hele byen. <p>Mine kollegaer og jeg utforsker ideen om at blodproduksjonen er selvregulert, og resultatene våre tyder på at blodsystemet er stabilt og robust selv om hver enkelt celle deler seg helt tilfeldig. Tidligere hadde menneskene for lite utveksling av informasjon for å gi en riktig beskrivelse av blodsystemet– Ibn an-Nafis beskrev hvordan blodet sirkulerer allerede på 1200-tallet, men i Europa trodde vi fremdeles blodet stod stille 400 år senere. I dag overlesses vi med informasjon, og mange tror vi kan finne en nøyaktig beskrivelse alle prosessene i menneskekroppen dersom vi bare undersøker alle detaljene grundig nok. <p>Men det kan hende at det lønner seg å heve blikket dersom vi skal forstå kroppen, for mye tyder på at mange av dens prosesser er for komplekse til å være styrt på detaljnivå. Selvregulering kan være normen og ikke unntaket i avanserte organismer som menneskekroppen.	en_US
dc.identifier.isbn	978-82-8236-338-9 (trykt) og 978-82-8236-339-6 (pdf)
dc.identifier.uri	https://hdl.handle.net/10037/15214
dc.language.iso	eng	en_US
dc.publisher	UiT Norges arktiske universitet	en_US
dc.publisher	UiT The Arctic University of Norway	en_US
dc.relation.haspart	<p>Paper I: Høyem, M.R., Måløy, F., Jakobsen, P. & Brandsdal, B.O. (2015). Stem cell regulation: Implications when differentiated cells regulate symmetric stem cell division. <i>Journal of Theoretical Biology, 380</i>, 203–219. Also available at <a href=https://hdl.handle.net/10037/9006>https://hdl.handle.net/10037/9006</a>. <p>Paper II: Måløy, M., Måløy, F., Jakobsen, F. & Brandsdal, B.O. (2017). Dynamic self-organisation of haematopoiesis and (a)symmetric cell division. <i>Journal of Theoretical Biology, 414</i>, 147–164. Also available at <a href=https://hdl.handle.net/10037/11425>https://hdl.handle.net/10037/11425</a>. <p>Paper III: Måløy, M., Måløy, F., Lahoz-Beltrá, R., Nuño, J.C. & Bru, A. Extended Moran process that captures the struggle for fitness. (Submitted manuscript).	en_US
dc.rights.accessRights	openAccess	en_US
dc.rights.holder	Copyright 2019 The Author(s)
dc.rights.uri	https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0	en_US
dc.rights	Attribution-NonCommercial-ShareAlike 3.0 Unported (CC BY-NC-SA 3.0)	en_US
dc.subject	VDP::Matematikk og Naturvitenskap: 400::Matematikk: 410::Anvendt matematikk: 413	en_US
dc.subject	VDP::Mathematics and natural science: 400::Mathematics: 410::Applied mathematics: 413	en_US
dc.title	The nonlinear nature of biology	en_US
dc.type	Doctoral thesis	en_US
dc.type	Doktorgradsavhandling	en_US