dc.contributor.advisor | Hafstad, Anne Dragøy | |
dc.contributor.author | Hansen, Synne Simonsen | |
dc.date.accessioned | 2022-06-14T11:18:59Z | |
dc.date.available | 2022-06-14T11:18:59Z | |
dc.date.issued | 2022-06-22 | |
dc.description.abstract | The overall aim of this thesis was to increase our knowledge related to the underlying mechanisms of diabetes-induced cardiomyopathy. The primary objective of the first two papers was to elucidate the role of the reactive oxygen species (ROS) producing enzyme, NADPH oxidase 2 (NOX2), in the development of cardiac dysfunction in obesity/diabetes. We also wanted to examine the potential link between activators of NOX2, such as Angiotensin II (AngII) and fatty acids, in mediating cellular stress, myocardial oxygen wasting and impaired energetics in the heart. In paper I, we investigated whether NOX2 activity would influence cardiac function, energetics and substrate utilization following obesity by using ablation or pharmacological inhibition of NOX2. In paper II, we examined the direct effects of AngII on cardiac function, efficiency, substrate utilization, and mitochondrial respiration using a cardiac specific NOX2 overexpressing mouse model. Lastly, in paper III, we investigated whether hydrolysed wax ester (WEH) from the marine supplementation Calanus oil could promote protective effects during palmitate-induced nutritional stress in cardiomyoblasts. Our main findings were that inhibition of NOX2 attenuated obesity-induced left ventricular remodelling and dysfunction. NOX2 inhibition also improved myocardial energetics due to decreased myocardial oxygen demand for non-mechanical work. In addition, obesity-induced mitochondrial ROS production was abrogated. Cardiac-specific overexpression of NOX2 resulted in an aggravation of AngII-induced metabolic, structural, and functional remodelling in the heart. WEH from Calanus oil prevented palmitate-induced cell death in cardiomyoblasts. The protective effects of WEH were not mediated through reduced oxidative stress, but it ameliorated the palmitate-induced endoplasmic reticulum stress and impairment of autophagic flux. | en_US |
dc.description.abstract | <p>Målet med dette doktorgradsarbeidet var å få en bedre forståelse av endringer som kan forekomme i hjertemuskelcellene ved fedmeindusert hjertesvikt. I de to første artiklene undersøkte vi rollen til enzymet NADPH oksidase 2 (NOX2) som har vist seg å være sentral i utviklingen av flere typer hjertesvikt. Dette enzymet øker produksjonen av frie radikaler (ROS) og kan føre til økt oksidativt stress i hjertecellene. Ved fedme sees en hel rekke systemiske endringer, blant annet økte fettsyrer og glukose i blodbanen, samt økt utskillelse av hormonet angiotensin II (AngII). Flere av disse endringene kan øke aktiviteten av NOX2, men effekten av dette i hjertet ved fedme er ikke klarlagt.
<p>Resultatene i denne graden viser at NOX2 spiller en rolle i fedme-indusert hjertesvikt, og at det dette kan være knyttet til ROS-medierte strukturelle og metabolske endringer. Våre data støtter også at hormonet AngII kan spille en direkte rolle i de metabolske, strukturelle og funksjonelle endringer i hjertet og at dette forverres ved økt NOX2 aktivitet. Til slutt fant vi at et hydrolysat fra kosttilskuddet Calanus har direkte beskyttende egenskaper i hjerteceller som ble utsatt for et metabolsk stress, og det vil være interessant å videreføre denne studien for å avdekke mekanismene som kan forklare dette. | en_US |
dc.description.doctoraltype | ph.d. | en_US |
dc.description.popularabstract | Norsk populærvitenskapelig sammendrag av doktorgradsarbeid
EN STUDIE AV METABOLSK, STRUKTURELL OG FUNKSJONELL REMODELLERING AV HJERTET SOM FØLGE AV METABOLSK- OG HORMONELT STRESS
Målet med dette doktorgradsarbeidet var å få en bedre forståelse av endringer som kan forekomme i hjertemuskelcellene ved fedmeindusert hjertesvikt. I de to første artiklene undersøkte vi rollen til enzymet NADPH oksidase 2 (NOX2) som har vist seg å være sentral i utviklingen av flere typer hjertesvikt. Dette enzymet øker produksjonen av frie radikaler (ROS) og kan føre til økt oksidativt stress i hjertecellene. Ved fedme sees en hel rekke systemiske endringer, blant annet økte fettsyrer og glukose i blodbanen, samt økt utskillelse av hormonet angiotensin II (AngII). Flere av disse endringene kan øke aktiviteten av NOX2, men effekten av dette i hjertet ved fedme er ikke klarlagt.
I artikkel 1 undersøkte vi om hemming av NOX2 aktivitet ville ha innflytelse på patologiske forandringer forbundet med fedmeindusert hjertesvikt. Vi hemmet NOX2 både genetisk og farmakologisk, og fant at redusert NOX2 aktivitet forhindret fedmeindusert hjertesvikt. Vi fant også at det forbedret energetikken i hjertet ved å redusere oksygenforbruk til ikke-mekanisk arbeid. Utover dette førte det også til mindre ROS-produksjon i mitokondriene og reduserte oksidativt stress i hjertemuskelen.
I artikkel 2 fulgte vi opp med å undersøke de direkte effektene av hormonet AngII på hjertefunksjon, substratforbruk, effektivitet og oksygenforbruk i hjertet. I en genmodifisert musemodell med økt NOX2-uttrykk i hjertecellene fant vi en forverring av AngII-indusert metabolske, strukturelle og funksjonelle endringer i hjertet. Dette viser at økt ROS fra NOX2 kan forverre stress som forårsakes av direkte AngII-signalering i hjertet.
I artikkel 3 undersøkte vi om hydrolyserte voksestere (WEH) fra det marine kosttilskuddet Calanus kunne beskytte en hjertecellelinje mot metabolsk stress forårsaket av høye konsentrasjoner av den mettete fettsyren palmitat. Palmitatbehandling førte til økt celledød og oksidativt stress i hjertecellelinjen. Vi observerte også økt endoplasmatisk retikulum (ER) stress, samt forstyrret autofagi, prosesser som normalt er viktige for å kontrollere kvaliteten av proteiner og fjerne uønsket innhold i cellene. Sambehandling med WEH beskyttet cellene og førte til nær komplett unngåelse av palmitatindusert celledød. Noe overraskende fant vi ikke at WEH reduserte oksidativt stress i cellene, men det forebygget til en viss grad ER stress og normaliserte prosesser forbundet med autofagi.
Resultatene i denne graden viser at NOX2 spiller en rolle i fedme-indusert hjertesvikt, og at det dette kan være knyttet til ROS-medierte strukturelle og metabolske endringer. Våre data støtter også at hormonet AngII kan spille en direkte rolle i de metabolske, strukturelle og funksjonelle endringer i hjertet og at dette forverres ved økt NOX2 aktivitet. Til slutt fant vi at et hydrolysat fra kosttilskuddet Calanus har direkte beskyttende egenskaper i hjerteceller som ble utsatt for et metabolsk stress, og det vil være interessant å videreføre denne studien for å avdekke mekanismene som kan forklare dette. | en_US |
dc.description.sponsorship | Paper I, NADPH Oxidase 2 Mediates Myocardial Oxygen Wasting in Obesity, was funded by The Norwegian Health Association (fellowship to ADH, 6682) the Novo Nordisk Foundation (NNF13OC0005765 and NNF14OC0010235, to EA), and the UiT-The Arctic University of Norway (fellowship to SSH and publication charges of the article). AMS is supported by the British
Heart Foundation.
Paper II, Overexpression of NOX2 Exacerbates AngII-Mediated Cardiac Dysfunction and Metabolic Remodelling, was funded by The Norwegian Health Association grant number 2013.ST.080
(fellowship to T.M.P) and the UiT-The Arctic University of Norway (fellowship to S.S.H. and publication
charges of the article). A.M.S. is supported by the British Heart foundation, grant number
CH/1999001/11735, RE/18/2/34213.
Paper III, Hydrolyzed wax ester from Calanus oil protects H9c2 cardiomyoblasts from palmitate-induced lipotoxicity, was funded by The Norwegian Heart Foundation (fellowship K.M.J) and the UIT-The Arctic University of Norway (fellowship to S.S.H.) as well as Calanus AS; and the Northern Norway Regional Health Authority [HNF– 1341-17]. | en_US |
dc.identifier.uri | https://hdl.handle.net/10037/25467 | |
dc.language.iso | eng | en_US |
dc.publisher | UiT The Arctic University of Norway | en_US |
dc.publisher | UiT Norges arktiske universitet | en_US |
dc.relation.haspart | <p>Review: Hansen, S.S., Aasum, E. & Hafstad, A.D. (2018). The Role of NADPH Oxidases in Diabetic Cardiomyopathy. <i>Biochimica et Biophysica Acta – Molecular Basis of Disease, 1864</i>(5), 1908-1913. Also available at <a href=https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2017.07.025>https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2017.07.025</a>. Accepted manuscript available in Munin at <a href=https://hdl.handle.net/10037/14429>https://hdl.handle.net/10037/14429</a>.
<p>Paper I: Hafstad, A.D., Hansen, S.S., Lund, J., Santos, C.X.C., Boardman, N.T., Shah, A.M. & Aasum, E. (2020). NADPH Oxidase 2 Mediates Myocardial Oxygen Wasting in Obesity. <i>Antioxidants, 9</i>, 171. Also available in Munin at <a href=https://hdl.handle.net/10037/20596>https://hdl.handle.net/10037/20596</a>.
<p>Paper II: Hansen, S.S., Pedersen, T.M., Marin, J., Boardman, N.T., Shah, A.M., Aasum, E. & Hafstad, A.D. (2022). Overexpression of NOX2 Exacerbates AngII-Mediated Cardiac Dysfunction and Metabolic Remodelling. <i>Antioxidants, 11</i>, 143. Also available in Munin at <a href=https://hdl.handle.net/10037/25474>https://hdl.handle.net/10037/25474</a>.
<p>Paper III: Hansen, S.S., Jansen, K.M., Larsen, K.B., Hafstad, A.D., Olsen, R.L., Larsen, T.S. & Aasum, E. Hydrolysed Wax Ester from Calanus Oil Protects H9c2 Cardiomyoblasts from Palmitate-Induced Lipotoxicity. (Manuscript). | en_US |
dc.rights.accessRights | openAccess | en_US |
dc.rights.holder | Copyright 2022 The Author(s) | |
dc.rights.uri | https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0 | en_US |
dc.rights | Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) | en_US |
dc.subject | VDP::Medisinske Fag: 700::Basale medisinske, odontologiske og veterinærmedisinske fag: 710::Patofysiologi: 721 | en_US |
dc.subject | VDP::Medical disciplines: 700::Basic medical, dental and veterinary science disciplines: 710::Physiopathology: 721 | en_US |
dc.title | Myocardial metabolic, structural and functional remodelling following nutritional and hormonal stress | en_US |
dc.type | Doctoral thesis | en_US |
dc.type | Doktorgradsavhandling | en_US |