Female sex hormones and subtypes of breast cancer

Abstract

Bakgrunn: Det er gode holdepunkter for at kvinnelige kjønnshormoner har en avgjørende rolle i utviklingen av brystkreft. Subtyper av brystkreft utgjør distinkte sykdomsentiteter og har ulik etiologi, risikofaktorer og prognoser. Disse subtypene er ofte klassifisert som luminal A-lignende, luminal B-lignende, HER2-positiv og trippel-negativ brystkreft (TNBC) basert på immunhistokjemisk undersøkelse. Assosiasjonen mellom kvinnelige kjønnshormoner og subtyper av brystkreft er ikke fullstendig kartlagt. Mål: Formålet med denne avhandlingen var å undersøke sammenhengen mellom endogene (kroppsmasseindeks [BMI]) og eksogene (p-piller [OC] og hormonbehandling i overgangsalderen [MHT]) kvinnelige kjønnshormoner og subtyper av brystkreft hos norske kvinner, og å undersøke om disse hormonelle faktorene påvirker risikoen for ulike subtyper forskjellig. Metoder: Denne avhandlingen brukte data fra den norske Kvinner og Kreft-studien (NOWAC) – en prospektiv nasjonal kohort med mer enn 170 000 kvinner. Data om bruk av hormoner og BMI ble samlet inn fra selvadministrerte spørreskjemaer. Insidente tilfeller av brystkreft ble innhentet gjennom kobling til Kreftregisteret, mens Dødsårsaksregisteret supplerte med oppdatert informasjon om dødsårsaker. Cox proporsjonal hasard regresjon ble brukt til å estimere sammenhengen mellom bruk av OC (Paper I), BMI (Paper II) og MHT-bruk (Paper III) og insidens, mortalitet (Paper III) og overlevelse (Paper III) av subtyper av brystkreft. Resultater: Bruk av kombinasjonspiller (COC) økte risikoen for hormonreseptor-negativ brystkreft, mens bruk av gestagenpiller (POC) var assosiert med hormonreseptor-positiv brystkreft hvis brukt i fem år eller mer. Risikoene ved nåværende bruk av COC varierte mellom brystkreftsubtypene. Overvekt og fedme ved baseline, økende alder ved overvekt og fedme, og økende varighet av overvekt var assosiert med økt risiko for luminal A-lignende brystkreft sammenlignet med normalvektige kvinner. Kvinner med økende BMI-trajektorier hadde høyere risiko for luminal A-lignende kreft sammenlignet med de med en normal og stabil BMI-trajektorie, mens de med avtagende vekt hadde nesten 50% redusert risiko. MHT-bruk var assosiert med økt forekomst og dødelighet fra luminal A-lignende brystkreft, og økt forekomst av luminal B-lignende brystkreft. Blant pasienter med brystkreft var varigheten av østrogen-gestagen terapi (EPT) assosiert med dårligere overlevelse fra luminal A-lignende sykdom, mens EPT-bruk var assosiert med økt overlevelse blant pasienter med TNBC. MHT-bruk påvirket overlevelsen av de ulike subtypene forskjellig. Konklusjoner: Mens COC-bruk økte risikoen for hormonreseptor-negativ brystkreft, var overvekt og fedme og bruk av POC og MHT assosiert med økt risiko for hormonreseptor-positive subtyper. Forskjeller i overlevelse indikerte heterogenitet i sammenhengene mellom MHT-bruk og progresjon av brystkreft på tvers av subtyper. Disse funnene understreker det komplekse samspillet mellom østrogen og gestagen i brystkreftutvikling. Begrenset statistisk styrke i noen av subgruppe-analysene kan ha påvirket robustheten i resultatene.

Background: Substantial evidence emphasizes a pivotal role of female sex hormones in the etiology of breast cancer. Intrinsic molecular subtypes of breast cancer represent distinct disease entities and have different etiological pathways, risk factors and prognosis. These molecular subtypes are commonly cross-classified as luminal A-like, luminal B-like, HER2-enriched, and triple-negative breast cancer (TNBC) based on surrogate clinicopathological criteria. The association between female sex hormones and subtypes of breast cancer is not fully identified. Aim: The primary objectives of this thesis was to investigate the associations between endogenous (body fatness) and exogenous (oral contraceptives [OCs] and menopausal hormone therapy [MHT]) female sex hormones and subtypes of breast cancer in Norwegian women, and to determine whether these hormonal factors differentially affect the risk of various tumor subtypes. Methods: This thesis used data from the Norwegian Women and Cancer Study (NOWAC) – a prospective national cohort of more than 170 000 women. Data on exogenous hormone use and body mass index (BMI) were collected from self-administered questionnaires. Incident breast cancer cases were obtained through linkage to the Cancer Registry of Norway, whereas the Cause of Death Registry provided updated information on causes of death. Cox proportional hazard models were employed to estimate associations between OC use (Paper I), body fatness (Paper II), and MHT use (Paper III) with subtypes of breast cancer incidence, mortality (Paper III), and survival (Paper III). Results: While use of combined OCs (COCs) increased risk of hormone receptor-negative breast cancer, progestin-only OC (POC) use was associated with hormone receptor-positive breast cancer if used for five years or more. The risks of current COC use varied significantly between breast cancer subtypes. Overweight and obesity at baseline, increasing age at the onset of overweight and obesity, and increasing overweight duration were associated with increased risk of luminal A-like breast cancer compared to normal-weight women. Women belonging to trajectories with increasing BMI had a higher risk of luminal A-like cancer compared to those with a normal and stable trajectory, while those with decreasing weight had nearly a 50% reduced risk. MHT use was associated with incident and fatal overall and luminal A-like breast cancer, and incident luminal B-like breast cancer. Among patients with breast cancer, duration of estrogen-progestin therapy (EPT) use was associated with worse survival from luminal A-like disease, whereas EPT use was associated with improved survival among patients with TNBC. Current MHT use was differentially associated with survival across intrinsic-like subtypes. Conclusions: While COC use increased the risk of hormone receptor-negative breast cancer, body fatness and the use of POCs and MHT increased the risk of hormone receptor-positive subtypes. Moreover, differences in survival indicated heterogeneity in associations between MHT use and breast cancer progression across tumor subtypes. These findings underscore the complex interplay between estrogen and progestins and their role in breast cancer carcinogenesis. Limited statistical power in some of the subgroup analyses may have affected the robustness of the results.