Fractional exhaled nitric oxide and its relation to exercise, asthma and allergic rhinoconjunctivitis in a subarctic childhood population. A study of asthma and allergy among schoolchildren in Nordland County.

Abstract

Astma og allergisk øye- og nesekatarr (rhinokonjunktivitt, AR) er de vanligste kroniske sykdommene blant barn i den vestlige verden. I de siste tiårene har prevalensen (forekomsten) av sykdommene økt betydelig, men i enkelte Europeiske land rapporteres det om en utflating i prevalensen av astma. I klinisk praksis brukes laboratorietester til å understøtte diagnosene astma og AR. Analyser av biologiske markører i utåndingsluften kan gi verdifull informasjon om betennelsesmekanismer i luftveiene. Fraksjonen av ekshalert nitrogenoksid (FENO) er den eneste av disse markørene som er standardisert for bruk innen barnemedisin. FENO er en markør på eosinofil betennelse i nedre luftveier. FENO er omfattende studert, men hvilken effekt anstrengelsestester har på FENO hos barn er ikke fullstendig belyst. Diagnostikk av allergisk astma og AR inkluderer påvisning av allergen-spesifikt immunglobulin E (sIgE). Lite data er publisert om sammenhengen mellom nivåer av serum sIgE målt med Siemens IMMULITE® 2000 system (IMMULITE®) og hud prikk test (SPT) resultater hos barn. Det er ikke etablert kliniske grenseverdier for serum sIgE målt med IMMULITE® for å diagnostisere AR hos barn.

Formålene med studien var å undersøke prevalensen av astma, AR og eksem blant barn i en subarktisk befolkning, å kartlegge FENO nivåer i relasjon til astma og AR samt og undersøke effekten av anstrengelse på FENO. Likeledes ønsket vi å etablere kliniske grensenivåer for serum sIgE for å diagnostisere AR hos barn samt å utforske relasjonen mellom serum sIgE, total IgE og FENO.

Avhandlingen er basert på data fra fase I og fase II i studien `Astma og allergi blant skolebarn i Nordland`. Fase I var en tverrsnittstudie basert på et spørreskjema. Skolebarn (n=4150) i alderen 7-14 år fra 65 tilfeldige utvalgte skoler i Nordland fylke ble inkludert i denne undersøkelsen. Prevalensrater fra 2008 ble sammenlignet med data fra 1985 og 1995. Fase II var en klinisk undersøkelse av 801 skolebarn, rekruttert fra fase I. Foreldene besvarte et spørreskjema og et strukturert intervju. Videre ble det utført en klinisk undersøkelse, FENO målinger, spirometri, anstrengelsestest samt SPT og blodprøver.

Resultater fra fase I viste at prevalensen av astma, AR og eksem det siste året var 2-3 doblet fra 1995 til 2008. Livstidsprevalensen av astma og AR økte mens prevalensen av eksem, etter en økning mellom 1985 og 1995, var uendret i siste periode.

Resultater fra fase II viste at FENO nivåene var signifikant økt blant astmatiske barn sammenlignet med ikke-astmatiske barn, og signifikant høyere blant astmatiske og ikke-astmatiske barn med AR sammenlignet med barn uten AR. Barn med allergisk astma hadde de høyeste FENO verdiene. Ett minutt etter en submaksimal anstrengelsestest var FENO redusert hos både astmatiske og ikke astmatiske barn. FENO var ikke tilbake til utgangsnivået etter 30 min. Barn med AR viste større reduksjon i absolutt FENO verdi (parts per billion) enn barn uten AR, uavhengig av astma. Imidlertid var effekten av anstrengelse, målt som % endring i Ln (naturlig log) FENO størst hos barn uten AR.

Analyser av `Receiver operating characteristic` (ROC) kurver viste at IMMULITE® har generelt god nøyaktighet. Serum sIgE predikerte AR til allergenene pollen, dyr og husstøvmidd. For disse allergenene var sIgE cut-off nivåer med den beste kombinasjon av sensitivitet og spesifisitet høyere enn deteksjonsgrensen for IMMULITE® (0.23-1.1 kU/L). Serum sIgE for Alternaria tenius, Cladosporium herbarium og kakerlakk kunne imidlertid ikke predikere AR. Blant barn med AR, fant vi en positiv korrelasjon mellom FENO og serum total IgE samt sIgE mot katt og hund, men ikke til de andre testede allergenene.

Vi konkluderer med at prevalensen av astma, AR og eksem siste året økte betydelig mellom 1995 og 2008. Livstidsprevalensen for astma og AR økte fra 1985 til 2008 mens livstids-prevalensen for eksem nådde et platå.

Videre har astmatiske og ikke-astmatiske barn med AR høyere FENO enn barn uten AR. FENO reduseres signifikant etter en standardisert anstrengelsestest og er ikke tilbake til utgangsverdi etter 30 min. Derfor kan FENO verdier bli underestimert hvis barn er fysisk aktiv før FENO målinger. Dette er mest uttalt blant barn med AR som har de høyeste utgangsverdiene og det største fallet i FENO verdier etter anstrengelse.

Serum sIgE cut-off verdier for å diagnostisere AR er avhengig av den allergiske fenotypen. Blant sju av de ti testede allergenene var sIgE cut-off verdiene over IMMULITE® sin deteksjonsgrense. Dersom man bruker deteksjonsgrensen for sIgE som beslutningspunkt for å diagnostisere AR så vil dette bidra til å over-diagnostisere AR.

Asthma and allergic rhinoconjunctivitis (AR) are the commonest chronic diseases in children in the Western world. During the past decades, the prevalences of these diseases have increased: those of asthma and AR vary greatly, and recent reports indicate a levelling off for asthma in some European countries. In clinical practice, the diagnosis of asthma and AR are supported by laboratory tests. Analyses of exhaled breath biomarkers have been assessed to uncover pathological mechanisms of airway inflammation. Fractional exhaled nitric oxide (FENO) is the only exhaled biomarker that has been standardized for clinical paediatric application. FENO is a marker of eosinophilic airway inflammation and is extensively studied, although the impact of exercise on its release is not fully elucidated. Furthermore, the diagnosis of allergic airway diseases involves confirming sensitization by detecting allergen-specific immunoglobulin E (sIgE). Little comparative data have been available for sIgE testing using the Siemens IMMULITE® 2000 system (IMMULITE®) and skin prick test (SPT) results in children. Paediatric cut-off values for serum sIgE using IMMULITE® to diagnose AR have not been determined.

The aims of the study were to investigate the following: the prevalences and time trends of asthma, AR and eczema in a subarctic childhood population, the FENO levels in relation to asthma and AR, and the impact of exercise on FENO. Likewise, it was an aim to establish paediatric serum sIgE cut-off values for diagnosing AR and to explore the relationship between serum sIgE, total IgE and FENO.

This thesis is based on data from Phase I and Phase II of the study `Asthma and allergy among schoolchildren in Nordland`. Phase I was a cross-sectional questionnaire-based survey and included 4150 schoolchildren aged 7-14 years from 65 randomly selected schools in Nordland County. Prevalence rates of asthma, AR and eczema in 2008 were compared with results from 1985 and 1995. Phase II was a clinical investigation of 801 schoolchildren recruited during Phase I. The parents completed a questionnaire and a structured interview. FENO measurements, spirometry, an exercise challenge test, SPT and blood sampling were performed.

The Phase I survey revealed that the prevalence of current asthma, AR and eczema doubled and trebled between 1995 and 2008. The prevalence of asthma and AR ever increased between 1985 and 2008, while the prevalence of eczema ever, after an increase between 1985 and 1995, remained unchanged in the last period.

In Phase II of the study, we found that the FENO level was significantly increased in asthmatics compared to non-asthmatics, and was significantly elevated in asthmatics and non-asthmatics with AR compared to individuals without AR. The highest FENO values were found in children with current allergic asthma. FENO decreased significantly in non-asthmatic and asthmatic children after a submaximal exercise test, and did not return to baseline value within 30 min. Children with AR demonstrated a significantly greater reduction in FENO value (parts per billion) than children without AR, irrespective of asthma. Although, the effect of heavy exercise (% change in natural log FENO) was more pronounced in subjects without AR.

Receiver operating characteristic (ROC) analysis demonstrated that the overall accuracy of IMMULITE® was good. Serum sIgE predicted AR to the tested pollen, animal and house dust mite allergens. sIgE cut-off values with the best combined sensitivity and specificity were above the detection limit of IMMULITE® for these allergens (0.23-1.1 kU/L). The sIgEs for Alternaria tenius, Cladosporium herbarium and German cockroach were not significant predictors of AR. In children with AR, positive correlations were found between FENO and serum total IgE, sIgE to cat and dog but not to the other tested allergens.

In conclusion, the prevalence of current asthma, AR and eczema in schoolchildren increased considerably between 1995 and 2008. The prevalence of asthma and AR ever increased between 1985 and 2008, while the prevalence of eczema ever reached a plateau.

Non-asthmatic and asthmatic children with AR expressed higher FENO values than children without AR. FENO decreased in all children after a submaximal exercise challenge and did not return to baseline level within 30 min. Hence, if children are physically active before FENO measurements, FENO values could be underestimated. This is especially pronounced in children with AR who have the highest baseline FENO and the largest decline in FENO value.

Cut-off values for diagnosing AR using serum sIgE were dependent on the allergic phenotype and were above the IMMULITE® detection limit for seven of ten inhalant allergens. Consequently, using the detection limit for serum sIgE as the decision point would result in over-diagnosing AR.